Die Fixkombination Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin (Handelsname Triumeq) ist seit September 2014 für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren zugelassen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), das im Frühjahr bereits ein Dossier zu Dolutegravir bewertet hatte, hat nun in einer weiteren Dossierbewertung überprüft, ob auch die Wirkstoffkombination einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bietet.
Demnach gibt es einen Hinweis, dass Erwachsene, die noch nicht wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, einen beträchtlichen Zusatznutzen von einer Behandlung mit der neuen Fixkombination haben. Für antiretroviral vorbehandelte Erwachsene und für Jugendliche mit oder ohne Vorbehandlung ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie dagegen nicht belegt, weil geeignete Studiendaten fehlen.
Vergleichstherapie abhängig von Vorbehandlung und Alter
Dolutegravir ist ein sogenannter Integrase-Inhibitor (INI), der die Integration des viralen Erbguts in den Zellkern von menschlichen Zellen verhindern soll. Abacavir und Lamivudin gehören zu den nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI); sie hemmen die Herstellung der viralen DNA.
Bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) zum einen zwischen antiretroviral vorbehandelten und nicht vorbehandelten Personen und zum anderen zwischen Erwachsenen und Jugendlichen unterschieden. Bei therapienaiven Erwachsenen besteht die zweckmäßige Vergleichstherapie aus Efavirenz in Kombination mit zwei NRTIs, nämlich Tenofovir plus Emtricitabin oder Abacavir plus Lamivudin. Bei therapienaiven Jugendlichen sollte Efavirenz ausschließlich mit Abacavir plus Lamivudin kombiniert werden.
Bei vorbehandelten Erwachsenen kam es dem G-BA darauf an, ob die Behandlung mit einem INI die erste Therapieoption darstellt. Wenn ja, sollte die zweckmäßige Vergleichstherapie aus dem INI Raltegravir in Kombination mit einer individuellen Hintergrundtherapie bestehen, die den Grund für den Therapiewechsel (z. B. Therapieversagen mit oder ohne Bildung einer Resistenz) berücksichtigt. Wenn nicht, sollten die Betroffenen in der Vergleichsgruppe eine individuelle antiretrovirale Therapie erhalten, die ebenfalls den Grund für den Therapiewechsel berücksichtigt. Dies war auch die zweckmäßige Vergleichstherapie für antiretroviral vorbehandelte Jugendliche.
Keine verwertbaren Daten für Jugendliche und vorbehandelte Erwachsene
Für zwei der vier Indikationen, nämlich therapienaive und vorbehandelte Jugendliche, hat der Hersteller in seinem Dossier keine Daten vorgelegt. Daher ist ein Zusatznutzen der neuen Fixkombination in diesen Fällen nicht belegt.
Für vorbehandelte Erwachsene hat der Hersteller Daten aus der Studie SAILING herangezogen. Aus diesen Daten lässt sich jedoch grundsätzlich kein relevanter randomisierter Vergleich zur Nutzenbewertung der neuen Fixkombination ableiten. Denn die Studie diente in erster Linie der Untersuchung von Dolutegravir in Kombination mit einer individuellen Hintergrundtherapie; nur sieben der 360 Teilnehmer im Dolutegravir-Arm erhielten die relevante Kombination der Wirkstoffe Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin.
Eine große Studie an nicht vorbehandelten Erwachsenen
Das Dossier enthielt Daten aus den Studien SPRING-1 und SINGLE an nicht vorbehandelten Erwachsenen mit HIV-1. Für die Studie SPRING-1 lagen aber keine Auswertungen zu der Teilpopulation vor, die für die Bewertung relevant ist (33 Patienten). Dennoch konnte der Zusatznutzen bewertet werden, da die andere relevante Studie SINGLE mit insgesamt 844 Patienten viel größer war. In dieser doppelblinden, kontrollierten Studie wurden die Patienten randomisiert auf einen Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin-Arm und einen Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabin-Arm verteilt.
Keine Aussagen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität
Zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in dieser Studie keine verwertbaren Daten erhoben. Keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Armen ergaben sich bei den patientenrelevanten Endpunkten Mortalität, HIV-Symptomatik, Gesundheitszustand, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen.
Die Daten zu den AIDS-definierenden Ereignissen, zu den Surrogatendpunkten virologisches Ansprechen und CD4-Zellzahl sowie zum Endpunkt schwere unerwünschte Ereignisse ließen sich nicht eindeutig interpretieren, sodass ein größerer oder geringerer Nutzen der neuen Fixkombination in dieser Hinsicht nicht belegt ist.
Vorteile bei Nebenwirkungen
Bei drei Endpunkten aus der Kategorie Nebenwirkungen zeigten sich Vorteile. So brachen unter der neuen Fixkombination weniger Patienten die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab, woraus sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin ableiten lässt. Bei den Erkrankungen des Nervensystems ergibt sich bei Männern ebenfalls ein Hinweis auf einen geringeren Schaden, während bei Frauen kein signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen besteht. Und dass Hautausschläge unter Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin seltener auftreten, weist ebenfalls auf einen im Vergleich zu Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabin geringeren Schaden hin.
Ausschließlich positive Effekte
In der Gesamtschau zeigen sich bei der neuen Fixkombination ausschließlich positive Effekte, die jeweils ein beträchtliches Ausmaß haben. Die Effektmodifikation durch das Geschlecht beeinflusst die Gesamtaussage zum Zusatznutzen nicht. Die positiven Effekte beschränken sich zwar auf Nebenwirkungen, aber nichts deutet darauf hin, dass die Fixkombination bei den übrigen Endpunkten wie der Mortalität oder den AIDS-definierenden Ereignissen schlechter abschnitt als die Vergleichstherapie.
Zusammenfassend ergibt sich für therapienaive Erwachsene, die mit HIV infiziert sind, ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. Für die anderen drei Indikationen ist ein Zusatznutzen der Fixkombination Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin nicht belegt.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin zu finden.
Demnach gibt es einen Hinweis, dass Erwachsene, die noch nicht wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, einen beträchtlichen Zusatznutzen von einer Behandlung mit der neuen Fixkombination haben. Für antiretroviral vorbehandelte Erwachsene und für Jugendliche mit oder ohne Vorbehandlung ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie dagegen nicht belegt, weil geeignete Studiendaten fehlen.
Vergleichstherapie abhängig von Vorbehandlung und Alter
Dolutegravir ist ein sogenannter Integrase-Inhibitor (INI), der die Integration des viralen Erbguts in den Zellkern von menschlichen Zellen verhindern soll. Abacavir und Lamivudin gehören zu den nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI); sie hemmen die Herstellung der viralen DNA.
Bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) zum einen zwischen antiretroviral vorbehandelten und nicht vorbehandelten Personen und zum anderen zwischen Erwachsenen und Jugendlichen unterschieden. Bei therapienaiven Erwachsenen besteht die zweckmäßige Vergleichstherapie aus Efavirenz in Kombination mit zwei NRTIs, nämlich Tenofovir plus Emtricitabin oder Abacavir plus Lamivudin. Bei therapienaiven Jugendlichen sollte Efavirenz ausschließlich mit Abacavir plus Lamivudin kombiniert werden.
Bei vorbehandelten Erwachsenen kam es dem G-BA darauf an, ob die Behandlung mit einem INI die erste Therapieoption darstellt. Wenn ja, sollte die zweckmäßige Vergleichstherapie aus dem INI Raltegravir in Kombination mit einer individuellen Hintergrundtherapie bestehen, die den Grund für den Therapiewechsel (z. B. Therapieversagen mit oder ohne Bildung einer Resistenz) berücksichtigt. Wenn nicht, sollten die Betroffenen in der Vergleichsgruppe eine individuelle antiretrovirale Therapie erhalten, die ebenfalls den Grund für den Therapiewechsel berücksichtigt. Dies war auch die zweckmäßige Vergleichstherapie für antiretroviral vorbehandelte Jugendliche.
Keine verwertbaren Daten für Jugendliche und vorbehandelte Erwachsene
Für zwei der vier Indikationen, nämlich therapienaive und vorbehandelte Jugendliche, hat der Hersteller in seinem Dossier keine Daten vorgelegt. Daher ist ein Zusatznutzen der neuen Fixkombination in diesen Fällen nicht belegt.
Für vorbehandelte Erwachsene hat der Hersteller Daten aus der Studie SAILING herangezogen. Aus diesen Daten lässt sich jedoch grundsätzlich kein relevanter randomisierter Vergleich zur Nutzenbewertung der neuen Fixkombination ableiten. Denn die Studie diente in erster Linie der Untersuchung von Dolutegravir in Kombination mit einer individuellen Hintergrundtherapie; nur sieben der 360 Teilnehmer im Dolutegravir-Arm erhielten die relevante Kombination der Wirkstoffe Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin.
Eine große Studie an nicht vorbehandelten Erwachsenen
Das Dossier enthielt Daten aus den Studien SPRING-1 und SINGLE an nicht vorbehandelten Erwachsenen mit HIV-1. Für die Studie SPRING-1 lagen aber keine Auswertungen zu der Teilpopulation vor, die für die Bewertung relevant ist (33 Patienten). Dennoch konnte der Zusatznutzen bewertet werden, da die andere relevante Studie SINGLE mit insgesamt 844 Patienten viel größer war. In dieser doppelblinden, kontrollierten Studie wurden die Patienten randomisiert auf einen Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin-Arm und einen Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabin-Arm verteilt.
Keine Aussagen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität
Zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in dieser Studie keine verwertbaren Daten erhoben. Keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Armen ergaben sich bei den patientenrelevanten Endpunkten Mortalität, HIV-Symptomatik, Gesundheitszustand, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen.
Die Daten zu den AIDS-definierenden Ereignissen, zu den Surrogatendpunkten virologisches Ansprechen und CD4-Zellzahl sowie zum Endpunkt schwere unerwünschte Ereignisse ließen sich nicht eindeutig interpretieren, sodass ein größerer oder geringerer Nutzen der neuen Fixkombination in dieser Hinsicht nicht belegt ist.
Vorteile bei Nebenwirkungen
Bei drei Endpunkten aus der Kategorie Nebenwirkungen zeigten sich Vorteile. So brachen unter der neuen Fixkombination weniger Patienten die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab, woraus sich ein Hinweis auf einen geringeren Schaden von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin ableiten lässt. Bei den Erkrankungen des Nervensystems ergibt sich bei Männern ebenfalls ein Hinweis auf einen geringeren Schaden, während bei Frauen kein signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen besteht. Und dass Hautausschläge unter Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin seltener auftreten, weist ebenfalls auf einen im Vergleich zu Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabin geringeren Schaden hin.
Ausschließlich positive Effekte
In der Gesamtschau zeigen sich bei der neuen Fixkombination ausschließlich positive Effekte, die jeweils ein beträchtliches Ausmaß haben. Die Effektmodifikation durch das Geschlecht beeinflusst die Gesamtaussage zum Zusatznutzen nicht. Die positiven Effekte beschränken sich zwar auf Nebenwirkungen, aber nichts deutet darauf hin, dass die Fixkombination bei den übrigen Endpunkten wie der Mortalität oder den AIDS-definierenden Ereignissen schlechter abschnitt als die Vergleichstherapie.
Zusammenfassend ergibt sich für therapienaive Erwachsene, die mit HIV infiziert sind, ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. Für die anderen drei Indikationen ist ein Zusatznutzen der Fixkombination Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin nicht belegt.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin zu finden.
