In der freien Kombination mit Metformin gibt es für Sitagliptin Anhaltspunkte für einen geringen Zusatznutzen gegenüber Sulfonylharnstoffen, sofern normnahe Blutzuckerwerte das Ziel der Therapie sind. Im Vergleich zu dem in Deutschland nicht zugelassenen Sulfonylharnstoff Glipizid ist der Zusatznutzen bei Männern sogar erheblich. Für andere Wirkstoffe aus der Gruppe der Gliptine ist ein Zusatznutzen dagegen nicht belegt. Zu diesem Ergebnis kommt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), das am 1. Juli 2013 die ersten Dossierbewertungen gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) für den sogenannten Bestandsmarkt vorgelegt hat. Gegenstand waren Wirkstoffe aus der Gruppe der Gliptine.
Umfassendes Auftragspaket zu Gliptinen
Auf den Prüfstand kamen drei Arzneistoffe, entweder als Monopräparat oder als feste Kombination mit Metformin: Vildagliptin und Vildagliptin/Metformin, Sitagliptin und Sitagliptin/Metformin sowie Saxagliptin. Diese waren jeweils zwischen 2007 und 2009 in Deutschland zur Behandlung von Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 zugelassen worden. Sie kommen infrage, wenn die Betroffenen mit Ernährungsumstellung und Bewegung allein ihren Blutzucker nicht ausreichend senken können oder andere orale Antidiabetika nicht vertragen.
Zeitgleich abgeschlossen hat das IQWiG zudem eine Dossierbewertung der Fixkombination von Saxagliptin und Metformin. Diese war erstmals Ende 2011 auf den Markt gekommen und vom IQWiG bewertet worden.Sie erhielt Anfang 2013 eine Zulassung für ein zusätzliches Anwendungsgebiet, das jetzt ebenfalls vom IQWiG untersucht wurde.
Verfügbare Studien für Nutzenbewertung nicht geeignet
Mit Ausnahme von Sitagliptin als Monopräparat lässt sich aus den vorgelegten Studiendaten für keines der Gliptine ein Zusatznutzen ableiten. Viele der bisher durchgeführten Studien sind nicht geeignet, die Frage des Zusatznutzens zu beantworten.
Die Gründe dafür sind vielfältig: Für einige Indikationen haben die Hersteller selbst gar keine Daten im Dossier vorgelegt, weil es keine entsprechenden Studien gibt. Dies gilt z.B. für Sitagliptin und Vildagliptin jeweils in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff. In anderen Fällen haben die Hersteller Studien vorgelegt, die nicht die interessierende Patientengruppe untersucht haben (z.B. Vildagliptin in der Monotherapie).
Vergleichstherapien häufig nicht gemäß Fachinformation eingesetzt
Ein Teil der Studien ist deshalb ungeeignet, weil die Medikamente in der Vergleichsgruppe nicht so eingesetzt wurden, wie es die jeweilige Fachinformation vorsieht. So wurden die Medikamente teilweise überdosiert, teilweise wurde auch die Dosis zu schnell erhöht und damit Nebenwirkungen riskiert. Dies benachteiligt die Vergleichstherapie. Anders als vielfach behauptet, gibt es also meist eine inhaltliche und keineswegs eine bloß "formale" Begründung, wenn das IQWiG solche Daten als Nachweis für den Zusatznutzen nicht akzeptiert.
Sitagliptin: Zusatznutzen in einer von fünf Indikationen
Für die Bewertung von Sitagliptin hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) in Abhängigkeit von der jeweiligen Vorbehandlung zwischen insgesamt fünf Indikationen differenziert und für diese jeweils verschiedene zweckmäßige Vergleichstherapien festgelegt.
Für Sitagliptin als alleinige Therapie zeigten die vorgelegten Daten keinen Vorteil von Sitagliptin. Für die Kombination mit Sulfonylharnstoff, die Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff sowie die Kombination mit Insulin ist ein Zusatznutzen nicht belegt, weil geeignete Daten fehlten oder gar keine Daten vorgelegt wurden.
Sitagliptin versus Glimepirid: Weniger Unterzuckerungen
In einer Studie, die die Zweifachkombination von Sitagliptin mit Metformin gegen Glimepirid (die zweckmäßige Vergleichstherapie) und Metformin testete, zeigte sich bei den meisten Endpunkten kein relevanter Unterschied. Bei den Nebenwirkungen war das Bild uneinheitlich: Einerseits traten nicht schwere Unterzuckerungen (bestätigte symptomatische Hypoglykämien) unter Sitagliptin seltener auf. Allerdings brachen die Teilnehmer in diesem Studienarm häufiger die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.
In der Bilanz sieht das IQWiG hier einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Das gilt allerdings nur für die Patienten, bei denen eine Senkung des Blutzuckers auf einen normnahen Wert angestrebt war, für die übrigen ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
Sitagliptin versus Glipizid: Überlebensvorteil bei Männern
Auch im Vergleich mit dem in Deutschland nicht zugelassenen Sulfonylharnstoff Glipizid zeigt sich Sitagliptin in der Zweifachkombination mit Metformin überlegen. So trat in der Sitagliptin-Gruppe innerhalb des Beobachtungszeitraums von zwei Jahren (104 Wochen) ein Todesfall auf, in der Glipizid-Gruppe waren es dagegen acht - alle neun waren Männer. Allerdings gilt auch hier die Einschränkung auf das Therapieziel normnaher Blutzucker.
Vorteile hatte Sitagliptin in dieser Studie auch in Hinblick auf Unterzuckerungen - und das unabhängig vom Geschlecht: Sowohl schwere als auch symptomatische Hypoglykämien traten hier seltener auf.
Wie beim Vergleich mit Glimepirid sind auch hier die Ergebnisse mit Unsicherheiten behaftet: Es fehlen Informationen dazu, ob die Unterzuckerungen insbesondere in der Frühphase der Studie, also in der Einstellungsphase, aufgetreten sind. Außerdem fehlen Langzeitdaten, insbesondere in Hinblick auf gefäßbedingte Folgekomplikationen.
In der Gesamtschau geht das IQWiG deshalb bei Sitagliptin im Vergleich zu Glipizid (jeweils plus Metformin) bei den Männern von einem Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen aus. Einen Zusatznutzen gibt es auch bei den Frauen, allerdings ist das Ausmaß hier nicht quantifizierbar, höchstens beträchtlich.
Auch sechs Jahre nach Zulassung noch keine Langzeitstudien
Für keinen der bewerteten Wirkstoffe wurden in den Dossiers Langzeitstudien vorgelegt und das, obwohl sie teilweise bereits seit 2007 auf dem Markt sind. "Bereits bei früheren Bewertungen von Antidiabetika kam das IQWiG zu diesem Befund. "Es ist völlig inakzeptabel, dass gerade bei Medikamenten, die Patienten über sehr lange Zeiträume einnehmen müssen, auch mehrere Jahre nach der Zulassung keine Daten dazu vorliegen, wie sich ihre Anwendung langfristig auswirkt", kommentiert Thomas Kaiser, Leiter des Ressorts Arzneimittelbewertung im IQWiG. Denn ein wichtiges Ziel bei der Diabetes-Behandlung ist es, mikro- und makrovaskuläre Folgekomplikationen zu vermeiden.
Kurz vor Abschluss der Bestandsmarktbewertung hat der Hersteller von Saxagliptin angekündigt, dass Ergebnisse einer Langzeitstudie präsentiert werden. Unverständlich ist das Fehlen von Langzeitdaten daher insbesondere bei Sitagliptin und Vildagliptin, die als erste Gliptine bereits im März bzw. September 2007 europaweit zugelassen wurden.
Schlechte Datenlage ist für alle Beteiligten unbefriedigend
Mit Ausnahme einer Indikation von Sitagliptin konnte das IQWiG zusammenfassend keinem der Gliptine einen Zusatznutzen attestieren. "Das ist für alle Beteiligten ein unbefriedigendes Ergebnis - nicht nur für die Hersteller, sondern auch für die Patienten und ihre behandelnden Ärzte", bilanziert IQWiG-Leiter Jürgen Windeler die Bewertung der Wirkstoffgruppe.
"Hersteller reklamieren für die Gliptine Vorteile, ja, einen Therapiefortschritt. Diese subjektive Überzeugung stellen wir nicht in Abrede. Unsere Aufgabe ist es jedoch, nüchtern zu prüfen. Und dabei müssen wir feststellen, dass die Hersteller bisher nicht in der Lage sind, diesen Therapiefortschritt auch in Studien zu belegen. Hier besteht dringender Nachholbedarf", sagt Jürgen Windeler.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung, das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt jeweils eine Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem zu allen Wirkstsoffen eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung der einzelnen Wirkstoffe zu finden.
Umfassendes Auftragspaket zu Gliptinen
Auf den Prüfstand kamen drei Arzneistoffe, entweder als Monopräparat oder als feste Kombination mit Metformin: Vildagliptin und Vildagliptin/Metformin, Sitagliptin und Sitagliptin/Metformin sowie Saxagliptin. Diese waren jeweils zwischen 2007 und 2009 in Deutschland zur Behandlung von Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 zugelassen worden. Sie kommen infrage, wenn die Betroffenen mit Ernährungsumstellung und Bewegung allein ihren Blutzucker nicht ausreichend senken können oder andere orale Antidiabetika nicht vertragen.
Zeitgleich abgeschlossen hat das IQWiG zudem eine Dossierbewertung der Fixkombination von Saxagliptin und Metformin. Diese war erstmals Ende 2011 auf den Markt gekommen und vom IQWiG bewertet worden.Sie erhielt Anfang 2013 eine Zulassung für ein zusätzliches Anwendungsgebiet, das jetzt ebenfalls vom IQWiG untersucht wurde.
Verfügbare Studien für Nutzenbewertung nicht geeignet
Mit Ausnahme von Sitagliptin als Monopräparat lässt sich aus den vorgelegten Studiendaten für keines der Gliptine ein Zusatznutzen ableiten. Viele der bisher durchgeführten Studien sind nicht geeignet, die Frage des Zusatznutzens zu beantworten.
Die Gründe dafür sind vielfältig: Für einige Indikationen haben die Hersteller selbst gar keine Daten im Dossier vorgelegt, weil es keine entsprechenden Studien gibt. Dies gilt z.B. für Sitagliptin und Vildagliptin jeweils in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff. In anderen Fällen haben die Hersteller Studien vorgelegt, die nicht die interessierende Patientengruppe untersucht haben (z.B. Vildagliptin in der Monotherapie).
Vergleichstherapien häufig nicht gemäß Fachinformation eingesetzt
Ein Teil der Studien ist deshalb ungeeignet, weil die Medikamente in der Vergleichsgruppe nicht so eingesetzt wurden, wie es die jeweilige Fachinformation vorsieht. So wurden die Medikamente teilweise überdosiert, teilweise wurde auch die Dosis zu schnell erhöht und damit Nebenwirkungen riskiert. Dies benachteiligt die Vergleichstherapie. Anders als vielfach behauptet, gibt es also meist eine inhaltliche und keineswegs eine bloß "formale" Begründung, wenn das IQWiG solche Daten als Nachweis für den Zusatznutzen nicht akzeptiert.
Sitagliptin: Zusatznutzen in einer von fünf Indikationen
Für die Bewertung von Sitagliptin hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) in Abhängigkeit von der jeweiligen Vorbehandlung zwischen insgesamt fünf Indikationen differenziert und für diese jeweils verschiedene zweckmäßige Vergleichstherapien festgelegt.
Für Sitagliptin als alleinige Therapie zeigten die vorgelegten Daten keinen Vorteil von Sitagliptin. Für die Kombination mit Sulfonylharnstoff, die Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff sowie die Kombination mit Insulin ist ein Zusatznutzen nicht belegt, weil geeignete Daten fehlten oder gar keine Daten vorgelegt wurden.
Sitagliptin versus Glimepirid: Weniger Unterzuckerungen
In einer Studie, die die Zweifachkombination von Sitagliptin mit Metformin gegen Glimepirid (die zweckmäßige Vergleichstherapie) und Metformin testete, zeigte sich bei den meisten Endpunkten kein relevanter Unterschied. Bei den Nebenwirkungen war das Bild uneinheitlich: Einerseits traten nicht schwere Unterzuckerungen (bestätigte symptomatische Hypoglykämien) unter Sitagliptin seltener auf. Allerdings brachen die Teilnehmer in diesem Studienarm häufiger die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.
In der Bilanz sieht das IQWiG hier einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen. Das gilt allerdings nur für die Patienten, bei denen eine Senkung des Blutzuckers auf einen normnahen Wert angestrebt war, für die übrigen ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
Sitagliptin versus Glipizid: Überlebensvorteil bei Männern
Auch im Vergleich mit dem in Deutschland nicht zugelassenen Sulfonylharnstoff Glipizid zeigt sich Sitagliptin in der Zweifachkombination mit Metformin überlegen. So trat in der Sitagliptin-Gruppe innerhalb des Beobachtungszeitraums von zwei Jahren (104 Wochen) ein Todesfall auf, in der Glipizid-Gruppe waren es dagegen acht - alle neun waren Männer. Allerdings gilt auch hier die Einschränkung auf das Therapieziel normnaher Blutzucker.
Vorteile hatte Sitagliptin in dieser Studie auch in Hinblick auf Unterzuckerungen - und das unabhängig vom Geschlecht: Sowohl schwere als auch symptomatische Hypoglykämien traten hier seltener auf.
Wie beim Vergleich mit Glimepirid sind auch hier die Ergebnisse mit Unsicherheiten behaftet: Es fehlen Informationen dazu, ob die Unterzuckerungen insbesondere in der Frühphase der Studie, also in der Einstellungsphase, aufgetreten sind. Außerdem fehlen Langzeitdaten, insbesondere in Hinblick auf gefäßbedingte Folgekomplikationen.
In der Gesamtschau geht das IQWiG deshalb bei Sitagliptin im Vergleich zu Glipizid (jeweils plus Metformin) bei den Männern von einem Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen aus. Einen Zusatznutzen gibt es auch bei den Frauen, allerdings ist das Ausmaß hier nicht quantifizierbar, höchstens beträchtlich.
Auch sechs Jahre nach Zulassung noch keine Langzeitstudien
Für keinen der bewerteten Wirkstoffe wurden in den Dossiers Langzeitstudien vorgelegt und das, obwohl sie teilweise bereits seit 2007 auf dem Markt sind. "Bereits bei früheren Bewertungen von Antidiabetika kam das IQWiG zu diesem Befund. "Es ist völlig inakzeptabel, dass gerade bei Medikamenten, die Patienten über sehr lange Zeiträume einnehmen müssen, auch mehrere Jahre nach der Zulassung keine Daten dazu vorliegen, wie sich ihre Anwendung langfristig auswirkt", kommentiert Thomas Kaiser, Leiter des Ressorts Arzneimittelbewertung im IQWiG. Denn ein wichtiges Ziel bei der Diabetes-Behandlung ist es, mikro- und makrovaskuläre Folgekomplikationen zu vermeiden.
Kurz vor Abschluss der Bestandsmarktbewertung hat der Hersteller von Saxagliptin angekündigt, dass Ergebnisse einer Langzeitstudie präsentiert werden. Unverständlich ist das Fehlen von Langzeitdaten daher insbesondere bei Sitagliptin und Vildagliptin, die als erste Gliptine bereits im März bzw. September 2007 europaweit zugelassen wurden.
Schlechte Datenlage ist für alle Beteiligten unbefriedigend
Mit Ausnahme einer Indikation von Sitagliptin konnte das IQWiG zusammenfassend keinem der Gliptine einen Zusatznutzen attestieren. "Das ist für alle Beteiligten ein unbefriedigendes Ergebnis - nicht nur für die Hersteller, sondern auch für die Patienten und ihre behandelnden Ärzte", bilanziert IQWiG-Leiter Jürgen Windeler die Bewertung der Wirkstoffgruppe.
"Hersteller reklamieren für die Gliptine Vorteile, ja, einen Therapiefortschritt. Diese subjektive Überzeugung stellen wir nicht in Abrede. Unsere Aufgabe ist es jedoch, nüchtern zu prüfen. Und dabei müssen wir feststellen, dass die Hersteller bisher nicht in der Lage sind, diesen Therapiefortschritt auch in Studien zu belegen. Hier besteht dringender Nachholbedarf", sagt Jürgen Windeler.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung, das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt jeweils eine Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem zu allen Wirkstsoffen eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung der einzelnen Wirkstoffe zu finden.
