Impfungen bringen das Immunsystem in Schwung, indem sie die Abwehrzellen des Immunsystems aktivieren. Um virale Infektionen zu bekämpfen, werden in der Medizin auch gentechnisch veränderte harmlose Viren eingesetzt, in die der Bauplan für ein bestimmtes Antigen eingeschleust wird - so genannte Vektor-Impfstoffe. Ergebnisse von Wissenschaftlern des Helmholtz Zentrums München zeigen nun, dass es für den Impferfolg wichtig ist, zu welchem Zeitpunkt des viralen Lebenszyklus die immunstimulierenden Antigene gebildet werden - und dieser Zeitpunkt kann je nach Impfstoff variieren. Eine entscheidende Rolle spielt dabei, auf welchem Weg die Antigene präsentiert werden.
Zytotoxische CD8+-T-Zellen (CTL) sind "Killerzellen" des Immunsystems, die infizierte Zellen angreifen und vernichten. Damit sie ein bestimmtes Antigen erkennen und bekämpfen können, muss es ihnen aber zunächst auf der Oberfläche so genannter antigen-präsentierender Zellen (APC) präsentiert werden. "Das Ziel von Impfungen und Immuntherapien mit Hilfe von Impfvektoren ist es, eine starke Immunantwort gegen die eingeschleusten Antigene zu erzeugen", erklärt PD Dr. Ingo Drexler. Drexler leitet die Gruppe "Virale Vektoren" am Institut für Molekulare Virologie des Helmholtz Zentrums München - Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt.
Während es zu verschiedenen Impfvektoren zahlreiche Studien gibt, war bisher nur sehr wenig darüber bekannt, wie Antigene präsentiert werden müssen, um eine optimale Immunantwort zu erzielen."Zu unserer Überraschung zeigte sich, dass nach Impfung mit dem modifizierten Vaccinia Virus Ankara (MVA) als Vektor ein anderer Präsentationsweg eine entscheidende Rolle spielt, als aus der Literatur zu erwarten war", erzählt Drexler. Obwohl das häufig eingesetzte MVA professionelle antigen-präsentierende Zellen (APC) effizient infiziert, so dass diese virale Antigene bilden und direkt an ihrer Zelloberfläche präsentieren, führt diese Art der Präsentation nicht zu einer effizienten Aktivierung zytotoxischer CD8+-Zellen. Stattdessen erfolgt die Aktivierung hauptsächlich dadurch, dass Antigene, die von anderen infizierten Zellen gebildet wurden, von nicht-infizierten APC aufgenommen, verarbeitet und an die Zelloberfläche transportiert werden, um so die CD8+-Zellen antigen-spezifisch zu aktivieren (Cross-priming). Am besten funktioniert dieser Präsentationsweg mit stabilen Proteinen, die den aufnehmenden APC möglichst lange zur Verfügung stehen. "Diese Entdeckung ermöglicht es, die zukünftige Zusammensetzung der Zielantigene dieser Impfstoffe zu optimieren: wenn die Aktivierung der CTL bevorzugt über das Cross-priming solcher Proteine läuft, muss man den Vektor mit entsprechenden Zielantigenen ausstatten, um eine optimale Immunantwort zu erhalten", betont Drexler.
In klinischen Impfstudien gegen das Immunschwächevirus HIV oder die von Blutparasiten ausgelöste Malaria zeigten MVA-Impfstoffe bisher nur eine sehr schwache Immunogenität. Da diese getesteten MVA-Impfstoffe Zielantigene enthielten, die für Cross-priming ungeeignet sind, könnten die Erkenntnisse der Helmholtzforscher helfen, diese Impfstoffe deutlich zu verbessern.
Auch ein weiteres Ergebnis der Wissenschaftler ist für die Entwicklung optimaler Impfstrategien hoch interessant: Sie entdeckten, dass nach einer Auffrischungsimpfung mit MVA-Impfstoffen CD8+ T-Zellen, die gegen unterschiedliche Antigene reagieren, miteinander konkurrieren. Wer sich bei dieser Kreuzkompetition durchsetzt, hängt stark davon ab, zu welchem Zeitpunkt im viralen Lebenszyklus die entsprechenden Antigene gebildet werden: CD8+ T-Zellen die infizierte Zellen schnell erkennen können, weil sie auf in frühen Stadien gebildete Antigene reagieren, haben normalerweise die Nase vorn. Durch die Kreuzkompetition verhindern sie die Vermehrung von CD8+ T-Zellen, die auf spät gebildete Antigene reagieren, weil sie deren potenzielle Andockstellen an den APC besetzt halten. Allerdings konkurrieren auch CD8+ T-Zellen, die frühe Antigene erkennen, untereinander. Der zugrunde liegende Mechanismus ist noch unbekannt und Gegenstand derzeitiger Untersuchungen. Deshalb ist eine bessere Reaktivierung des Immunsystems zu erwarten, wenn der Impfvektor entweder Antigene enthält, die ohnehin früh im viralen Lebenszyklus gebildet werden, oder wenn er zusätzlich mit molekularen Schaltern ausgestattet wird, die eine frühe Bildung der Zielantigene anregen.
"Dies ist unseres Wissens der erste Beweis für die funktionale Bedeutung der T-Zell Kreuzkompetition während einer viralen Infektion", freut sich Ingo Drexler mit seinen Mitarbeitern Wolfgang Kastenmüller und Georg Gasteiger, "Zusammengenommen liefern unsere Entdeckungen die Basis für neue Strategien, wie die Immunantwort durch innovative Impfstoffe verbessert werden kann." Denkbar wäre z.B., den Vektor für die Erst- bzw. Auffrischungsimpfungen mit unterschiedlichen Antigenformulierungen auszustatten, um das Immunsystem jeweils optimal zu aktivieren.
Veröffentlichungen
Cross-Priming of Cytotoxic T Cells Dictates Antigen Requisites for Modified Vaccinia Virus Ankara Vector Vaccines: Georg Gasteiger, Wolfgang Kastenmuller, Ronny Ljapoci, Gerd Sutter and Ingo Drexler; JOURNAL OF VIROLOGY, Nov. 2007, p. 11925-11936 Vol. 81, No. 21; doi:10.1128/JVI.00903-07
Cross-competition of CD8 + T cells shapes the immunodominance hierarchy during boost vaccination: Wolfgang Kastenmuller, Georg Gasteiger, Julian H.Gronau, Robert Baier, Ronny Ljapoci, Dirk H.Busch, and Ingo Drexler; The Journal of Experimental Medicine p. 2187-2198 Vol.204, No.9; Sept. 2007; doi 10.1084/jem.20070489
Zytotoxische CD8+-T-Zellen (CTL) sind "Killerzellen" des Immunsystems, die infizierte Zellen angreifen und vernichten. Damit sie ein bestimmtes Antigen erkennen und bekämpfen können, muss es ihnen aber zunächst auf der Oberfläche so genannter antigen-präsentierender Zellen (APC) präsentiert werden. "Das Ziel von Impfungen und Immuntherapien mit Hilfe von Impfvektoren ist es, eine starke Immunantwort gegen die eingeschleusten Antigene zu erzeugen", erklärt PD Dr. Ingo Drexler. Drexler leitet die Gruppe "Virale Vektoren" am Institut für Molekulare Virologie des Helmholtz Zentrums München - Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt.
Während es zu verschiedenen Impfvektoren zahlreiche Studien gibt, war bisher nur sehr wenig darüber bekannt, wie Antigene präsentiert werden müssen, um eine optimale Immunantwort zu erzielen."Zu unserer Überraschung zeigte sich, dass nach Impfung mit dem modifizierten Vaccinia Virus Ankara (MVA) als Vektor ein anderer Präsentationsweg eine entscheidende Rolle spielt, als aus der Literatur zu erwarten war", erzählt Drexler. Obwohl das häufig eingesetzte MVA professionelle antigen-präsentierende Zellen (APC) effizient infiziert, so dass diese virale Antigene bilden und direkt an ihrer Zelloberfläche präsentieren, führt diese Art der Präsentation nicht zu einer effizienten Aktivierung zytotoxischer CD8+-Zellen. Stattdessen erfolgt die Aktivierung hauptsächlich dadurch, dass Antigene, die von anderen infizierten Zellen gebildet wurden, von nicht-infizierten APC aufgenommen, verarbeitet und an die Zelloberfläche transportiert werden, um so die CD8+-Zellen antigen-spezifisch zu aktivieren (Cross-priming). Am besten funktioniert dieser Präsentationsweg mit stabilen Proteinen, die den aufnehmenden APC möglichst lange zur Verfügung stehen. "Diese Entdeckung ermöglicht es, die zukünftige Zusammensetzung der Zielantigene dieser Impfstoffe zu optimieren: wenn die Aktivierung der CTL bevorzugt über das Cross-priming solcher Proteine läuft, muss man den Vektor mit entsprechenden Zielantigenen ausstatten, um eine optimale Immunantwort zu erhalten", betont Drexler.
In klinischen Impfstudien gegen das Immunschwächevirus HIV oder die von Blutparasiten ausgelöste Malaria zeigten MVA-Impfstoffe bisher nur eine sehr schwache Immunogenität. Da diese getesteten MVA-Impfstoffe Zielantigene enthielten, die für Cross-priming ungeeignet sind, könnten die Erkenntnisse der Helmholtzforscher helfen, diese Impfstoffe deutlich zu verbessern.
Auch ein weiteres Ergebnis der Wissenschaftler ist für die Entwicklung optimaler Impfstrategien hoch interessant: Sie entdeckten, dass nach einer Auffrischungsimpfung mit MVA-Impfstoffen CD8+ T-Zellen, die gegen unterschiedliche Antigene reagieren, miteinander konkurrieren. Wer sich bei dieser Kreuzkompetition durchsetzt, hängt stark davon ab, zu welchem Zeitpunkt im viralen Lebenszyklus die entsprechenden Antigene gebildet werden: CD8+ T-Zellen die infizierte Zellen schnell erkennen können, weil sie auf in frühen Stadien gebildete Antigene reagieren, haben normalerweise die Nase vorn. Durch die Kreuzkompetition verhindern sie die Vermehrung von CD8+ T-Zellen, die auf spät gebildete Antigene reagieren, weil sie deren potenzielle Andockstellen an den APC besetzt halten. Allerdings konkurrieren auch CD8+ T-Zellen, die frühe Antigene erkennen, untereinander. Der zugrunde liegende Mechanismus ist noch unbekannt und Gegenstand derzeitiger Untersuchungen. Deshalb ist eine bessere Reaktivierung des Immunsystems zu erwarten, wenn der Impfvektor entweder Antigene enthält, die ohnehin früh im viralen Lebenszyklus gebildet werden, oder wenn er zusätzlich mit molekularen Schaltern ausgestattet wird, die eine frühe Bildung der Zielantigene anregen.
"Dies ist unseres Wissens der erste Beweis für die funktionale Bedeutung der T-Zell Kreuzkompetition während einer viralen Infektion", freut sich Ingo Drexler mit seinen Mitarbeitern Wolfgang Kastenmüller und Georg Gasteiger, "Zusammengenommen liefern unsere Entdeckungen die Basis für neue Strategien, wie die Immunantwort durch innovative Impfstoffe verbessert werden kann." Denkbar wäre z.B., den Vektor für die Erst- bzw. Auffrischungsimpfungen mit unterschiedlichen Antigenformulierungen auszustatten, um das Immunsystem jeweils optimal zu aktivieren.
Veröffentlichungen
Cross-Priming of Cytotoxic T Cells Dictates Antigen Requisites for Modified Vaccinia Virus Ankara Vector Vaccines: Georg Gasteiger, Wolfgang Kastenmuller, Ronny Ljapoci, Gerd Sutter and Ingo Drexler; JOURNAL OF VIROLOGY, Nov. 2007, p. 11925-11936 Vol. 81, No. 21; doi:10.1128/JVI.00903-07
Cross-competition of CD8 + T cells shapes the immunodominance hierarchy during boost vaccination: Wolfgang Kastenmuller, Georg Gasteiger, Julian H.Gronau, Robert Baier, Ronny Ljapoci, Dirk H.Busch, and Ingo Drexler; The Journal of Experimental Medicine p. 2187-2198 Vol.204, No.9; Sept. 2007; doi 10.1084/jem.20070489
