Der humanisierte Antikörper Ipilimumab (Handelsname Yervoy®) ist seit August 2011 zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (schwarzer Hautkrebs), die bereits zuvor eine Behandlung erhalten haben. Fortgeschritten bedeutet hier, dass das Melanom nicht mehr operativ entfernt werden kann oder Metastasen gebildet hat. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat den Zusatznutzen des Wirkstoffs gemäß AMNOG überprüft. Demnach stehen erhebliche Vorteile des Wirkstoffs in Bezug auf das Gesamtüberleben einem erheblichen Schadenspotential in Form von Nebenwirkungen gegenüber. In der Gesamtschau ergibt sich ein beträchtlicher Zusatznutzen von Ipilimumab.
"best supportive care" als zweckmäßige Vergleichstherapie
Ipilimumab stand gemäß Festlegung des G-BA zum Vergleich mit der sogenannten "best supportive care". Darunter versteht man die Therapie, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und zur Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.
Die einzige für die Nutzenbewertung relevante Studie verglich die Gabe von Ipilimumab in Kombination mit "best supportive care" mit einer Behandlung mit "best supportive care" allein. Diese Studie war aussagekräftig (randomisiert und kontrolliert, RCT) und umfasste drei parallele Studienarme. Die Studienteilnehmer in Arm 1 wurden mit Ipilimumab behandelt und diejenigen in Arm 2 mit Ipilimumab sowie einem experimentellen Tumorvakzin (gp100), das seit 1996 in Studien untersucht, aber bisher nicht zur Zulassung eingereicht wurde. Die Patienten des Vergleichsarms (Arm 3) erhielten ein Scheinmedikament (Placebo) und das Tumorvakzin. Alle Patientinnen und Patienten in der Studie erhielten außerdem "best supportive care".
In seiner Bewertung gelangte das Institut zu der Einschätzung, dass die Gabe von gp100 keinen relevanten Einfluss auf die in der Studie gemessenen Effekte von Ipilimumab im Vergleich zu "best supportive care" hat.
Längeres Überleben bedeutet erheblichen Zusatznutzen
Das IQWiG bewertet immer mit dem Blick auf patientenrelevante Endpunkte wie Überlebenszeit, Symptome und Beschwerden sowie Lebensqualität. Die Studie liefert einen Hinweis, dass Ipilimumab das Leben verlängern kann: Während von den Patientinnen und Patienten, die kein Ipilimumab erhielten, die Hälfte bereits nach 6,5 Monaten verstorben war, war in der Gruppe, die mit Ipilimumab behandelt wurde, die Hälfte nach 10 Monaten verstorben. Aus dieser Lebensverlängerung ergibt sich ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Ipilimumab in Kombination mit "best supportive care" im Vergleich zu "best supportive care" allein.
Symptome und Beschwerden, die durch die Erkrankung verursacht sind (Morbidität), wurden in der Studie nicht untersucht. Ein Zusatznutzen von Ipilimumab ist dafür also nicht belegt.
Bezüglich der Lebensqualität (allgemeiner Gesundheitszustand, Funktionalität, Symptome wie Erschöpfung, Übelkeit, Schmerzen, Verdauungsstörungen etc.) zeigte sich im Vergleich zwischen Ipilimumab und dem Placebo kein relevanter Unterschied, also auch kein Beleg für einen Zusatznutzen.
Erhebliches Schadenspotenzial in Form von Nebenwirkungen
Die Gesamtraten unerwünschter Ereignisse, schwerer unerwünschter Ereignisse (nach allgemeinen Terminologiekriterien CTCAE Grad ≥ 3) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Damit ist ein größerer oder geringerer Schaden von Ipilimumab für diese Endpunkte nicht belegt.
Unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten in der Ipilimumab-Gruppe zwar häufiger auf als in der Placebo-Gruppe. Ein größerer Schaden von Ipilimumab ist trotzdem nicht belegt, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Stärke des Effekts nur geringfügig ist.
Bei der Betrachtung der Gesamtrate immunvermittelter unerwünschter Ereignisse und der Studienabbrüche infolge solcher Nebenwirkungen zeigte sich jeweils ein Hinweis auf einen beträchtlichen Schaden von Ipilimumab. In Bezug auf schwere ( ≥ CTCAE Grad 3) und schwerwiegende immunvermittelte Ereignisse gibt es Hinweise auf einen erheblichen Schaden von Ipilimumab.
Schadenspotential reduziert das Ausmaß des Zusatznutzens
Um aus einer einzigen Studie einen Beleg für einen Nutzen abzuleiten, muss diese Studie besondere Anforderungen erfüllen. Diese sind für die vorliegende Studie nicht erfüllt. Deshalb sind keine Aussagen z. B. zum Zusatznutzen mit der höchsten Wahrscheinlichkeit (Beleg) in der frühen Nutzenbewertung von Ipilimumab möglich, sondern maximal Hinweise.
In der Gesamtschau verbleiben positive und negative Ergebnisse gleicher Ergebnissicherheit (Hinweise). Auf der Seite der positiven Effekte wird für das Gesamtüberleben das höchste Ausmaß, nämlich "erheblich" erreicht. Auf der Seite der negativen Effekte gibt es aufgrund von Nebenwirkungen einen Hinweis auf einen größeren Schaden mit ebenfalls erheblichem Ausmaß. Daher stuft das Institut in der Gesamtschau den Zusatznutzen von Ipilimumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie "best supportive care" von erheblich auf beträchtlich herab.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung, das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Ipilimumab zu finden.
"best supportive care" als zweckmäßige Vergleichstherapie
Ipilimumab stand gemäß Festlegung des G-BA zum Vergleich mit der sogenannten "best supportive care". Darunter versteht man die Therapie, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und zur Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.
Die einzige für die Nutzenbewertung relevante Studie verglich die Gabe von Ipilimumab in Kombination mit "best supportive care" mit einer Behandlung mit "best supportive care" allein. Diese Studie war aussagekräftig (randomisiert und kontrolliert, RCT) und umfasste drei parallele Studienarme. Die Studienteilnehmer in Arm 1 wurden mit Ipilimumab behandelt und diejenigen in Arm 2 mit Ipilimumab sowie einem experimentellen Tumorvakzin (gp100), das seit 1996 in Studien untersucht, aber bisher nicht zur Zulassung eingereicht wurde. Die Patienten des Vergleichsarms (Arm 3) erhielten ein Scheinmedikament (Placebo) und das Tumorvakzin. Alle Patientinnen und Patienten in der Studie erhielten außerdem "best supportive care".
In seiner Bewertung gelangte das Institut zu der Einschätzung, dass die Gabe von gp100 keinen relevanten Einfluss auf die in der Studie gemessenen Effekte von Ipilimumab im Vergleich zu "best supportive care" hat.
Längeres Überleben bedeutet erheblichen Zusatznutzen
Das IQWiG bewertet immer mit dem Blick auf patientenrelevante Endpunkte wie Überlebenszeit, Symptome und Beschwerden sowie Lebensqualität. Die Studie liefert einen Hinweis, dass Ipilimumab das Leben verlängern kann: Während von den Patientinnen und Patienten, die kein Ipilimumab erhielten, die Hälfte bereits nach 6,5 Monaten verstorben war, war in der Gruppe, die mit Ipilimumab behandelt wurde, die Hälfte nach 10 Monaten verstorben. Aus dieser Lebensverlängerung ergibt sich ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Ipilimumab in Kombination mit "best supportive care" im Vergleich zu "best supportive care" allein.
Symptome und Beschwerden, die durch die Erkrankung verursacht sind (Morbidität), wurden in der Studie nicht untersucht. Ein Zusatznutzen von Ipilimumab ist dafür also nicht belegt.
Bezüglich der Lebensqualität (allgemeiner Gesundheitszustand, Funktionalität, Symptome wie Erschöpfung, Übelkeit, Schmerzen, Verdauungsstörungen etc.) zeigte sich im Vergleich zwischen Ipilimumab und dem Placebo kein relevanter Unterschied, also auch kein Beleg für einen Zusatznutzen.
Erhebliches Schadenspotenzial in Form von Nebenwirkungen
Die Gesamtraten unerwünschter Ereignisse, schwerer unerwünschter Ereignisse (nach allgemeinen Terminologiekriterien CTCAE Grad ≥ 3) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Damit ist ein größerer oder geringerer Schaden von Ipilimumab für diese Endpunkte nicht belegt.
Unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten in der Ipilimumab-Gruppe zwar häufiger auf als in der Placebo-Gruppe. Ein größerer Schaden von Ipilimumab ist trotzdem nicht belegt, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Stärke des Effekts nur geringfügig ist.
Bei der Betrachtung der Gesamtrate immunvermittelter unerwünschter Ereignisse und der Studienabbrüche infolge solcher Nebenwirkungen zeigte sich jeweils ein Hinweis auf einen beträchtlichen Schaden von Ipilimumab. In Bezug auf schwere ( ≥ CTCAE Grad 3) und schwerwiegende immunvermittelte Ereignisse gibt es Hinweise auf einen erheblichen Schaden von Ipilimumab.
Schadenspotential reduziert das Ausmaß des Zusatznutzens
Um aus einer einzigen Studie einen Beleg für einen Nutzen abzuleiten, muss diese Studie besondere Anforderungen erfüllen. Diese sind für die vorliegende Studie nicht erfüllt. Deshalb sind keine Aussagen z. B. zum Zusatznutzen mit der höchsten Wahrscheinlichkeit (Beleg) in der frühen Nutzenbewertung von Ipilimumab möglich, sondern maximal Hinweise.
In der Gesamtschau verbleiben positive und negative Ergebnisse gleicher Ergebnissicherheit (Hinweise). Auf der Seite der positiven Effekte wird für das Gesamtüberleben das höchste Ausmaß, nämlich "erheblich" erreicht. Auf der Seite der negativen Effekte gibt es aufgrund von Nebenwirkungen einen Hinweis auf einen größeren Schaden mit ebenfalls erheblichem Ausmaß. Daher stuft das Institut in der Gesamtschau den Zusatznutzen von Ipilimumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie "best supportive care" von erheblich auf beträchtlich herab.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung, das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Ipilimumab zu finden.
