Zur Behandlung von Erwachsenen mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion (CHC) steht seit August 2014 auch der Wirkstoff Daclatasvir (Handelsname Daklinza) zur Verfügung. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat im Rahmen einer Dossierbewertung überprüft, ob dieser neue Wirkstoff gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie einen Zusatznutzen bietet.
Der Hersteller legt für Patienten ohne Leberzirrhose, die mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) vom Genotyp 1 infiziert sind, und für Patienten mit dem HCV-Genotyp 4 zwar Daten vor. Diese sind aber für den Nachweis eines Zusatznutzens in mehrfacher Hinsicht nicht geeignet.
Für drei weitere Patientengruppen mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 (Vorbehandelte, Unbehandelte mit Leberzirrhose und Patienten mit HIV-Koinfektion) sowie für Patienten mit HCV-Genotyp 3 (mit kompensierter Zirrhose und/oder behandlungserfahren) liefert das Herstellerdossier gar keine Daten.
Unterschiedliche Virustypen bewirken Entzündung
Hepatitis-C-Viren (HCV) können in der Leber eine Entzündung auslösen. Wird diese chronisch, kann sie zu einer Zirrhose führen, bei der das Organ zunehmend schlechter arbeitet. Zudem steigt das Risiko für Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom, HCC). Daclatasvir soll die Vermehrung von HCV hemmen, indem es in die Vervielfältigung des Viruserbguts eingreift. Experten gehen davon aus, dass Behandlungen, nach denen im Blut dauerhaft keine Viren mehr nachweisbar sind (dauerhaftes virologisches Ansprechen, SVR), das Risiko für Folgeerkrankungen verringern.
Es gibt sechs verschiedene Haupttypen (Genotypen) des Hepatitis-C-Virus, die sich in über 60 weitere Unterformen aufgliedern. Verschiedene Medikamente sind nicht gegen alle Viren gleich wirksam.
Vergleich mit dualer Therapie oder Triple-Therapie
Daclatasvir wird abhängig vom Virustyp, Krankheitsbild und Krankheitsverlauf in einer Zweifachtherapie zusammen mit dem Virostatikum Sofosbuvir angewendet, in einer Dreifachtherapie mit den Virostatika Sofosbuvir und Ribavirin oder in einer Dreifachtherapie mit Peginterferon alfa zur Immunstärkung und Ribavirin. Gemäß Zulassung werden dabei bestimmte Patientengruppen unterschiedlich lang behandelt (12 bis 48 Wochen).
Abhängig von Patientenmerkmalen kommt als Vergleichstherapie eine duale Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin oder eine Dreifachtherapie aus Peginterferon alfa und Ribavirin plus einem Proteasehemmer (Boceprevir oder Telaprevir) infrage. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat für sechs verschiedene Indikationen unterschiedliche zweckmäßige Vergleichstherapien festgelegt:
Für therapienaive Erwachsene mit chronischer HCV-Infektion vom Genotyp 1 ohne Zirrhose und für therapieerfahrene Patientinnen und Patienten mit HCV-Genotyp 1 hat der G-BA sowohl die duale Therapie als auch die Triple-Therapie als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt.
Bei vier weiteren Indikationen sollte Daclatasvir allein mit der dualen Therapie verglichen werden: 1. bei therapienaiven HCV-Patienten mit Genotyp 1 und Zirrhose, 2. bei Patienten mit HCV-Genotyp 1 und zusätzlicher HIV-Infektion, 3. bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 mit kompensierter Zirrhose und/oder behandlungserfahren sowie 4. bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 4.
Der Hersteller legt allerdings nur Daten für therapienaive Erwachsene mit chronischer HCV-Infektion vom Genotyp 1 ohne Zirrhose und für Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 4 vor.
Unvollständiger Studienpool für HPC-Genotyp 1
Weil Studien für den direkten Vergleich fehlen, stellt der Hersteller in seinem Dossier für Patienten mit HCV-Genotyp 1 und ohne Zirrhose einen indirekten Vergleich dar. Mithilfe eines „historischen“ Vergleichs einzelner Arme von unterschiedlichen Studien will er Aussagen zur Überlegenheit von Daclatasvir gegenüber der Triple-Therapie ableiten. Dabei erfüllt der Hersteller allerdings nicht die Anforderungen an das Dossier: Eine Suche in Studienregistern wurde nicht durchgeführt, zudem sind die Ein- und Ausschlusskriterien zur Auswahl der Studien ungeeignet. Dadurch fehlt mindestens eine relevante Studie im Studienpool.
Die zusätzlich angeführte Bayes-Benchmarking-Analyse (BBA) sollte die Schwelle bestimmen, die eine Studie mindestens erreichen müsste, um eine statistisch signifikante Überlegenheit von Daclatasvir zu zeigen. Auch bei dieser Analyse erfüllt der Hersteller die Anforderungen an das Dossier nicht: Die Recherche ist auf einen Zeitraum bis 2012 eingeschränkt und eine Suche in Studienregistern fehlt. Zudem beschränkt sich die Analyse auf den Endpunkt „anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR)“, Nebenwirkungen der Therapie werden dagegen nicht adressiert.
Genotyp 4: Ungeeignete Daten wegen fehlender Werte
Von den beiden Studien, die der Hersteller zum direkten Vergleich von Daclatasvir in Kombination mit der dualen Therapie gegenüber der dualen Therapie alleine bei therapienaiven Patienten mit HCV-Genotyp 4 vorlegt, wertet er nur eine Studie aus. Aufgrund ungenügender Wirksamkeit kommt es hier in beiden Studienarmen zu Behandlungsabbrüchen und damit beim Endpunkt SVR zu fehlenden Werten, deren Anteile sich in den Studienarmen stark unterscheiden. Die Ersetzungsstrategie für die Werte ist ungeeignet, weil sie keine robusten Ergebnisse liefert und diese zuungunsten der zweckmäßigen Vergleichstherapie verzerrt.
Die Abbruchkriterien bei der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechen nicht der Fachinformation und sind überdies nicht sinnvoll, weil sie die Behandlungsdauer bei einem großen Anteil der Patienten deutlich verkürzen und dadurch die Vergleichstherapie in Bezug auf den Endpunkt SVR benachteiligen. Zusammenfassend liegen daher auch für therapienaive Patienten mit HCV-Genotyp 4 keine geeigneten Daten vor.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Daclatasvir zu finden.
Der Hersteller legt für Patienten ohne Leberzirrhose, die mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) vom Genotyp 1 infiziert sind, und für Patienten mit dem HCV-Genotyp 4 zwar Daten vor. Diese sind aber für den Nachweis eines Zusatznutzens in mehrfacher Hinsicht nicht geeignet.
Für drei weitere Patientengruppen mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 (Vorbehandelte, Unbehandelte mit Leberzirrhose und Patienten mit HIV-Koinfektion) sowie für Patienten mit HCV-Genotyp 3 (mit kompensierter Zirrhose und/oder behandlungserfahren) liefert das Herstellerdossier gar keine Daten.
Unterschiedliche Virustypen bewirken Entzündung
Hepatitis-C-Viren (HCV) können in der Leber eine Entzündung auslösen. Wird diese chronisch, kann sie zu einer Zirrhose führen, bei der das Organ zunehmend schlechter arbeitet. Zudem steigt das Risiko für Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom, HCC). Daclatasvir soll die Vermehrung von HCV hemmen, indem es in die Vervielfältigung des Viruserbguts eingreift. Experten gehen davon aus, dass Behandlungen, nach denen im Blut dauerhaft keine Viren mehr nachweisbar sind (dauerhaftes virologisches Ansprechen, SVR), das Risiko für Folgeerkrankungen verringern.
Es gibt sechs verschiedene Haupttypen (Genotypen) des Hepatitis-C-Virus, die sich in über 60 weitere Unterformen aufgliedern. Verschiedene Medikamente sind nicht gegen alle Viren gleich wirksam.
Vergleich mit dualer Therapie oder Triple-Therapie
Daclatasvir wird abhängig vom Virustyp, Krankheitsbild und Krankheitsverlauf in einer Zweifachtherapie zusammen mit dem Virostatikum Sofosbuvir angewendet, in einer Dreifachtherapie mit den Virostatika Sofosbuvir und Ribavirin oder in einer Dreifachtherapie mit Peginterferon alfa zur Immunstärkung und Ribavirin. Gemäß Zulassung werden dabei bestimmte Patientengruppen unterschiedlich lang behandelt (12 bis 48 Wochen).
Abhängig von Patientenmerkmalen kommt als Vergleichstherapie eine duale Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin oder eine Dreifachtherapie aus Peginterferon alfa und Ribavirin plus einem Proteasehemmer (Boceprevir oder Telaprevir) infrage. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat für sechs verschiedene Indikationen unterschiedliche zweckmäßige Vergleichstherapien festgelegt:
Für therapienaive Erwachsene mit chronischer HCV-Infektion vom Genotyp 1 ohne Zirrhose und für therapieerfahrene Patientinnen und Patienten mit HCV-Genotyp 1 hat der G-BA sowohl die duale Therapie als auch die Triple-Therapie als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt.
Bei vier weiteren Indikationen sollte Daclatasvir allein mit der dualen Therapie verglichen werden: 1. bei therapienaiven HCV-Patienten mit Genotyp 1 und Zirrhose, 2. bei Patienten mit HCV-Genotyp 1 und zusätzlicher HIV-Infektion, 3. bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 mit kompensierter Zirrhose und/oder behandlungserfahren sowie 4. bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 4.
Der Hersteller legt allerdings nur Daten für therapienaive Erwachsene mit chronischer HCV-Infektion vom Genotyp 1 ohne Zirrhose und für Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 4 vor.
Unvollständiger Studienpool für HPC-Genotyp 1
Weil Studien für den direkten Vergleich fehlen, stellt der Hersteller in seinem Dossier für Patienten mit HCV-Genotyp 1 und ohne Zirrhose einen indirekten Vergleich dar. Mithilfe eines „historischen“ Vergleichs einzelner Arme von unterschiedlichen Studien will er Aussagen zur Überlegenheit von Daclatasvir gegenüber der Triple-Therapie ableiten. Dabei erfüllt der Hersteller allerdings nicht die Anforderungen an das Dossier: Eine Suche in Studienregistern wurde nicht durchgeführt, zudem sind die Ein- und Ausschlusskriterien zur Auswahl der Studien ungeeignet. Dadurch fehlt mindestens eine relevante Studie im Studienpool.
Die zusätzlich angeführte Bayes-Benchmarking-Analyse (BBA) sollte die Schwelle bestimmen, die eine Studie mindestens erreichen müsste, um eine statistisch signifikante Überlegenheit von Daclatasvir zu zeigen. Auch bei dieser Analyse erfüllt der Hersteller die Anforderungen an das Dossier nicht: Die Recherche ist auf einen Zeitraum bis 2012 eingeschränkt und eine Suche in Studienregistern fehlt. Zudem beschränkt sich die Analyse auf den Endpunkt „anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR)“, Nebenwirkungen der Therapie werden dagegen nicht adressiert.
Genotyp 4: Ungeeignete Daten wegen fehlender Werte
Von den beiden Studien, die der Hersteller zum direkten Vergleich von Daclatasvir in Kombination mit der dualen Therapie gegenüber der dualen Therapie alleine bei therapienaiven Patienten mit HCV-Genotyp 4 vorlegt, wertet er nur eine Studie aus. Aufgrund ungenügender Wirksamkeit kommt es hier in beiden Studienarmen zu Behandlungsabbrüchen und damit beim Endpunkt SVR zu fehlenden Werten, deren Anteile sich in den Studienarmen stark unterscheiden. Die Ersetzungsstrategie für die Werte ist ungeeignet, weil sie keine robusten Ergebnisse liefert und diese zuungunsten der zweckmäßigen Vergleichstherapie verzerrt.
Die Abbruchkriterien bei der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechen nicht der Fachinformation und sind überdies nicht sinnvoll, weil sie die Behandlungsdauer bei einem großen Anteil der Patienten deutlich verkürzen und dadurch die Vergleichstherapie in Bezug auf den Endpunkt SVR benachteiligen. Zusammenfassend liegen daher auch für therapienaive Patienten mit HCV-Genotyp 4 keine geeigneten Daten vor.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Daclatasvir zu finden.
