Empagliflozin (Handelsname Jardiance) ist seit Mai 2014 für Erwachsene zugelassen, die an Diabetes mellitus Typ 2 erkrankt sind und bei denen eine Ernährungsumstellung und Bewegung zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) kam 2014 in seiner Dossierbewertung zu dem Schluss, dass ein Zusatznutzen des Wirkstoffs gegenüber den zweckmäßigen Vergleichstherapien nicht belegt ist. Teils hatte der Hersteller keine relevanten Daten vorgelegt; teils unterschieden sich nicht nur die Wirkstoffe, sondern auch die Therapiestrategien; den indirekten Vergleichen lagen zudem für die Bewertung ungeeignete Studien zugrunde.
Nun hat der Hersteller aufgrund "neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse" eine erneute Nutzenbewertung beantragt und zwei Dossiers eingereicht: eines für Empagliflozin allein und eines für Empagliflozin in Kombination mit Metformin. In seinen beiden frühen Nutzenbewertungen stellt das IQWiG fest, dass die Dossiers nach wie vor keine für die Fragestellungen relevanten oder geeigneten Daten und Auswertungen enthalten. Daher ist ein Zusatznutzen von Empagliflozin allein oder in Kombination mit Metformin gegenüber den zweckmäßigen Vergleichstherapien weiterhin nicht belegt. Und die zusätzlich eingereichten Auswertungen der großen Studie EMPA-REG-Outcome sind für eine Bewertung des Zusatznutzens in Deutschland nicht geeignet.
Dieselben Studien, dieselben Probleme
Sowohl das Monopräparat als auch die Kombination von Empagliflozin mit Metformin ist jeweils allein oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin zugelassen. Daraus ergeben sich dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) zufolge drei respektive vier Fragestellungen. Für fünf dieser sieben Fragestellungen hat der Hersteller erneut keine relevanten Daten vorgelegt, sodass ein Zusatznutzen nicht belegt ist. Für die beiden anderen Fragestellungen liegen eine direkt vergleichende Studie sowie mehrere Studien für indirekte Vergleiche vor, die alle bereits 2014 im Dossier oder im Stellungnahmeverfahren angeführt wurden.
Die Bewertung der Daten aus dem direkten Vergleich ist inhaltlich unvollständig, obwohl dem Hersteller seit der ersten Dossierbewertung bekannt ist, auf welche patientenrelevanten Endpunkte es ankommt. Insbesondere fehlen Angaben zu spezifischen unerwünschten Ereignissen, bei denen sich ein Nachteil von Empagliflozin gegenüber der Vergleichstherapie zeigte. Die Angaben zu einem der indirekten Vergleiche haben denselben Mangel; außerdem enthalten sie Widersprüche zu den Studienberichten. Der zweite indirekte Vergleich ist nicht verwertbar, da die verglichenen Studien einander nicht ausreichend ähneln und zum Teil erneut Therapiestrategien statt Wirkstoffe verglichen wurden.
Somit gibt es weder für das Monopräparat noch für die Fixkombination einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Empagliflozin gegenüber den zweckmäßigen Vergleichstherapien.
Studie EMPA-REG-Outcome für Bewertung des Zusatznutzens ungeeignet
Zusätzlich enthalten beide Dossiers eine Beschreibung der Studie EMPA-REG-Outcome, mit der der Hersteller eine selbstgestellte Frage beantworten möchte, nämlich ob Empagliflozin (allein oder mit Metformin) zusätzlich zu einer Standardbehandlung Patientinnen und Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko einen Zusatznutzen gegenüber einer reinen Standardbehandlung plus Placebo bietet.
Jedoch kann die antidiabetische Therapie in dieser Studie nicht als Standardtherapie bezeichnet werden: Weder wurde die blutzuckersenkende Therapie in der erforderlichen Weise eskaliert, noch wurden die in Leitlinien genannten oberen Grenzwerte konsequent beachtet. Und selbst dann, wenn eine Therapieeskalation vorgenommen wurde, geschah dies zumeist als Notfalltherapie, nicht aber im Zuge einer geplanten Therapieerweiterung.
Effekte zugunsten von Empagliflozin vor allem in Lateinamerika und Asien
Außerdem fallen deutliche regionale Unterschiede auf: Effekte zugunsten von Empagliflozin traten vor allem in Studienzentren in Lateinamerika und Asien auf, während in Europa teils Vorteile, teils Nachteile von Empagliflozin sichtbar waren. Die Studie adressiert schließlich weder die Fragestellungen des G-BA noch die dort festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapien.
"Das ist eine vertane Chance", kommentiert Thomas Kaiser, Leiter des Ressorts Arzneimittelbewertung im IQWiG, diesen Versuch des Herstellers, zumindest für bestimmte Betroffene einen Zusatznutzen zu belegen. "Man kann nur begrüßen, dass so große und lange und damit potenziell aussagekräftige Studien durchgeführt werden. Aber in der Durchführung gibt es unübersehbare Mängel. In Fachkreisen wurden große Hoffnungen in diese Studie gesetzt, zumal sie im Gegensatz zu anderen großen Endpunktstudien vordergründig positiv ausfiel. Eine gründliche Analyse der Studie und die Ergebnisse bei den europäischen Teilnehmern bestätigen diesen Eindruck jedoch nicht."
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertungen sind Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der G-BA verantwortet. Nach Publikation der Dossierbewertungen führt der G-BA Stellungnahmeverfahren durch und fasst abschließende Beschlüsse über das Ausmaß des Zusatznutzens.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertungen des IQWiG geben folgende Kurzfassungen. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem allgemein verständliche Informationen.
Nun hat der Hersteller aufgrund "neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse" eine erneute Nutzenbewertung beantragt und zwei Dossiers eingereicht: eines für Empagliflozin allein und eines für Empagliflozin in Kombination mit Metformin. In seinen beiden frühen Nutzenbewertungen stellt das IQWiG fest, dass die Dossiers nach wie vor keine für die Fragestellungen relevanten oder geeigneten Daten und Auswertungen enthalten. Daher ist ein Zusatznutzen von Empagliflozin allein oder in Kombination mit Metformin gegenüber den zweckmäßigen Vergleichstherapien weiterhin nicht belegt. Und die zusätzlich eingereichten Auswertungen der großen Studie EMPA-REG-Outcome sind für eine Bewertung des Zusatznutzens in Deutschland nicht geeignet.
Dieselben Studien, dieselben Probleme
Sowohl das Monopräparat als auch die Kombination von Empagliflozin mit Metformin ist jeweils allein oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin zugelassen. Daraus ergeben sich dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) zufolge drei respektive vier Fragestellungen. Für fünf dieser sieben Fragestellungen hat der Hersteller erneut keine relevanten Daten vorgelegt, sodass ein Zusatznutzen nicht belegt ist. Für die beiden anderen Fragestellungen liegen eine direkt vergleichende Studie sowie mehrere Studien für indirekte Vergleiche vor, die alle bereits 2014 im Dossier oder im Stellungnahmeverfahren angeführt wurden.
Die Bewertung der Daten aus dem direkten Vergleich ist inhaltlich unvollständig, obwohl dem Hersteller seit der ersten Dossierbewertung bekannt ist, auf welche patientenrelevanten Endpunkte es ankommt. Insbesondere fehlen Angaben zu spezifischen unerwünschten Ereignissen, bei denen sich ein Nachteil von Empagliflozin gegenüber der Vergleichstherapie zeigte. Die Angaben zu einem der indirekten Vergleiche haben denselben Mangel; außerdem enthalten sie Widersprüche zu den Studienberichten. Der zweite indirekte Vergleich ist nicht verwertbar, da die verglichenen Studien einander nicht ausreichend ähneln und zum Teil erneut Therapiestrategien statt Wirkstoffe verglichen wurden.
Somit gibt es weder für das Monopräparat noch für die Fixkombination einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Empagliflozin gegenüber den zweckmäßigen Vergleichstherapien.
Studie EMPA-REG-Outcome für Bewertung des Zusatznutzens ungeeignet
Zusätzlich enthalten beide Dossiers eine Beschreibung der Studie EMPA-REG-Outcome, mit der der Hersteller eine selbstgestellte Frage beantworten möchte, nämlich ob Empagliflozin (allein oder mit Metformin) zusätzlich zu einer Standardbehandlung Patientinnen und Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko einen Zusatznutzen gegenüber einer reinen Standardbehandlung plus Placebo bietet.
Jedoch kann die antidiabetische Therapie in dieser Studie nicht als Standardtherapie bezeichnet werden: Weder wurde die blutzuckersenkende Therapie in der erforderlichen Weise eskaliert, noch wurden die in Leitlinien genannten oberen Grenzwerte konsequent beachtet. Und selbst dann, wenn eine Therapieeskalation vorgenommen wurde, geschah dies zumeist als Notfalltherapie, nicht aber im Zuge einer geplanten Therapieerweiterung.
Effekte zugunsten von Empagliflozin vor allem in Lateinamerika und Asien
Außerdem fallen deutliche regionale Unterschiede auf: Effekte zugunsten von Empagliflozin traten vor allem in Studienzentren in Lateinamerika und Asien auf, während in Europa teils Vorteile, teils Nachteile von Empagliflozin sichtbar waren. Die Studie adressiert schließlich weder die Fragestellungen des G-BA noch die dort festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapien.
"Das ist eine vertane Chance", kommentiert Thomas Kaiser, Leiter des Ressorts Arzneimittelbewertung im IQWiG, diesen Versuch des Herstellers, zumindest für bestimmte Betroffene einen Zusatznutzen zu belegen. "Man kann nur begrüßen, dass so große und lange und damit potenziell aussagekräftige Studien durchgeführt werden. Aber in der Durchführung gibt es unübersehbare Mängel. In Fachkreisen wurden große Hoffnungen in diese Studie gesetzt, zumal sie im Gegensatz zu anderen großen Endpunktstudien vordergründig positiv ausfiel. Eine gründliche Analyse der Studie und die Ergebnisse bei den europäischen Teilnehmern bestätigen diesen Eindruck jedoch nicht."
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertungen sind Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der G-BA verantwortet. Nach Publikation der Dossierbewertungen führt der G-BA Stellungnahmeverfahren durch und fasst abschließende Beschlüsse über das Ausmaß des Zusatznutzens.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertungen des IQWiG geben folgende Kurzfassungen. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem allgemein verständliche Informationen.
