Für einen Vorteil langwirksamer Insulinanaloga im Vergleich zu herkömmlichem Humaninsulin bei der Behandlung des Typ-2-Diabetes gibt es bislang keine Belege. Auch wenn inzwischen zu einem der beiden Wirkstoffe (Insulin Glargin) die Ergebnisse einer 5-Jahres-Studie vorliegen, sind der mögliche langfristige Nutzen und Schaden dieser Substanzgruppe noch immer nicht ausreichend untersucht. Zu diesem Ergebnis kommt der am 19. März 2009 veröffentlichte Abschlussbericht des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).
Der Abschlussbericht ist Teil eines umfassenden Auftragspakets des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA), mit dem wichtige Therapiemöglichkeiten für Menschen mit Diabetes bewertet werden sollen. Bereits abgeschlossen sind die Expertisen zu kurzwirksamen Insulinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 1 (http://www.iqwig.de/...) und Typ 2 (http://www.iqwig.de/...).
Nur eine einzige Studie mit Laufzeit von mehr als einem Jahr
Für die Bewertung der langwirksamen Analoginsuline haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nach Studien gesucht, die entweder einen der beiden zur Behandlung des Typ-2-Diabetes derzeit zugelassenen Analog-Wirkstoffe (Insulin Glargin und Insulin Detemir) mit Humaninsulin vergleichen oder den Nutzen der beiden Analoga gegeneinander abwägen. Voraussetzung war auch, dass die Patientinnen und Patienten per Zufall einer der (Kontroll-)Gruppen zugeteilt und mindestens 24 Wochen mit einem dieser Wirkstoffe behandelt wurden. Denn Ziel des Auftrags war, den möglichen Nutzen und Schaden einer langfristigen Behandlung zu untersuchen.
Durch Datenbank-Recherchen und Anfragen bei Herstellern erhielt das IQWiG insgesamt 18 Studien, die sie in die Bewertung einbeziehen konnten. Davon verglichen 15 einen Analog-Wirkstoff (9 Glargin, 6 Detemir) mit NPH-Insulin, also mit einem auf Humaninsulin basierenden Verzögerungsinsulin. Die übrigen drei verglichen die beiden Analoga untereinander. In 11 Studien wurde das Insulin zusätzlich zu oralen Antidiabetika eingesetzt, in 6 Studien im Rahmen einer intensivierten Insulintherapie. Eine Studie untersuchte verschiedene Behandlungsschemata. Diese Studie zu Insulin Glargin hatte eine Laufzeit von 5 Jahren, alle anderen dauerten maximal ein Jahr.
Auffällig ist, dass in 7 der 9 Studien zum Vergleich von Insulin Glargin und Humaninsulin die Präparate nicht so eingesetzt werden, wie es in Deutschland üblich ist: Die Studienteilnehmenden spritzten es sich nur einmal täglich, obwohl es im Alltag oft häufiger angewendet wird. Die Aussagekraft dieser Studien ist dadurch eingeschränkt.
Kaum Aussagen zu Folgekomplikationen des Diabetes möglich
Gesicherte Aussagen zu langfristigen Vor- und Nachteilen zu treffen, ist allein aufgrund der kurzen Laufzeiten der meisten Studien nicht möglich. Aber auch die 5-Jahres-Studie zu Insulin Glargin, deren Ergebnisse bei der Erstellung des Vorberichts noch nicht vorgelegen hatten, lässt nur begrenzt Aussagen zu Folgekomplikationen des Diabetes zu. Was Herzerkrankungen betrifft, zeigte der Vergleich mit NPH-Insulin keine Hinweise auf einen Unterschied. Es gibt aber auch keine Hinweise, dass das Risiko für eine Schädigung des Augenhintergrundes bei Insulin Glargin höher sein könnte. Dieser Verdacht hatte die US-Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) veranlasst, vom Hersteller (Sanofi-Aventis) eine Langzeitstudie zu fordern. Diese wurde jetzt abgeschlossen und im IQWiG-Bericht bewertet.
Hinweis auf seltenere schwere Unterzuckerungen bei Glargin
Aber auch für kurzfristige Vorteile gibt es keine Belege. Es gibt allerdings einige Hinweise: Bei bestimmten Therapieschemata scheinen unter Insulin Detemir nicht schwere Unterzuckerungen seltener vorzukommen, und das unter Berücksichtigung der individuellen Senkung des HbA1c-Wertes. Das gilt indes nur für den Einsatz als Basalinsulin ein- oder zweimal täglich bei Menschen, die zusätzlich orale Antidiabetika einnehmen. Zudem lieferte die 5-Jahres-Studie einen Hinweis, dass unter Insulin Glargin schwere Unterzuckerungen weniger häufig als unter NPH-Insulin auftreten.
Im direkten Vergleich untereinander schneidet keines der beiden Analog-Präparate eindeutig besser ab. Allerdings brachen unter Insulin Detemir mehr Teilnehmerinnen und Teilnehmer die Studien wegen unerwünschter Ereignisse ab als unter Insulin Glargin. Wer der Detemir-Gruppe zugeteilt war, nahm durchschnittlich weniger Gewicht zu als in der Glargin-Gruppe. Allerdings waren die Unterschiede mit 0,9 bis 1,3 kg gering. Bei einer Laufzeit von 6 bis 12 Monaten bleibt ohnehin unklar, wie nachhaltig dieser Effekt ist.
Hersteller stellten bislang unpublizierte Daten bereit
Beide Hersteller langwirksamer Insulinanaloga, die Firma Sanofi Aventis (Insulin Glargin) und die Firma Novo Nordisk (Insulin Detemir), haben sich während der Berichtserstellung bereit erklärt, dem IQWiG zuvor unpublizierte Daten zur Verfügung zu stellen. Angaben, die das IQWiG daraufhin erbat, wurden geliefert. Teils handelte es sich dabei um noch gänzlich unveröffentlichte Studien, teils um zusätzliche Informationen (Studienberichte) zu bereits publizierten klinischen Vergleichen. Die Hersteller haben überdies zugestimmt, dass alle diese Daten im Abschlussbericht dokumentiert werden können. In den Bericht konnten somit in großem Umfang bis dato öffentlich nicht zugängliche Daten einfließen.
Im Zuge des Anhörungsverfahrens zum Vorbericht erstellten die Firmen zudem zusätzliche Auswertungen auf Basis individueller Patientendaten (IPD). Diese Daten haben die Schlussfolgerungen des Vorberichts aber nur in wenigen Fällen geändert.
Zum Ablauf der Berichtserstellung
Die vorläufigen Ergebnisse, den sogenannten Vorbericht, hatte das IQWiG Ende März 2008 veröffentlicht und zur Diskussion gestellt. Nach dem Ende des Stellungnahmeverfahrens wurde der Vorbericht überarbeitet und als Abschlussbericht im Januar 2009 an den Auftraggeber versandt. Eine Dokumentation der schriftlichen Stellungnahmen sowie ein Wortprotokoll der mündlichen Erörterung werden in einem eigenen Dokument zeitgleich mit dem Abschlussbericht publiziert.
Einen Überblick über Hintergrund, Vorgehensweise und weitere Ergebnisse des Abschlussberichts gibt folgende Kurzfassung:
http://www.iqwig.de/...
Der Abschlussbericht ist Teil eines umfassenden Auftragspakets des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA), mit dem wichtige Therapiemöglichkeiten für Menschen mit Diabetes bewertet werden sollen. Bereits abgeschlossen sind die Expertisen zu kurzwirksamen Insulinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 1 (http://www.iqwig.de/...) und Typ 2 (http://www.iqwig.de/...).
Nur eine einzige Studie mit Laufzeit von mehr als einem Jahr
Für die Bewertung der langwirksamen Analoginsuline haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nach Studien gesucht, die entweder einen der beiden zur Behandlung des Typ-2-Diabetes derzeit zugelassenen Analog-Wirkstoffe (Insulin Glargin und Insulin Detemir) mit Humaninsulin vergleichen oder den Nutzen der beiden Analoga gegeneinander abwägen. Voraussetzung war auch, dass die Patientinnen und Patienten per Zufall einer der (Kontroll-)Gruppen zugeteilt und mindestens 24 Wochen mit einem dieser Wirkstoffe behandelt wurden. Denn Ziel des Auftrags war, den möglichen Nutzen und Schaden einer langfristigen Behandlung zu untersuchen.
Durch Datenbank-Recherchen und Anfragen bei Herstellern erhielt das IQWiG insgesamt 18 Studien, die sie in die Bewertung einbeziehen konnten. Davon verglichen 15 einen Analog-Wirkstoff (9 Glargin, 6 Detemir) mit NPH-Insulin, also mit einem auf Humaninsulin basierenden Verzögerungsinsulin. Die übrigen drei verglichen die beiden Analoga untereinander. In 11 Studien wurde das Insulin zusätzlich zu oralen Antidiabetika eingesetzt, in 6 Studien im Rahmen einer intensivierten Insulintherapie. Eine Studie untersuchte verschiedene Behandlungsschemata. Diese Studie zu Insulin Glargin hatte eine Laufzeit von 5 Jahren, alle anderen dauerten maximal ein Jahr.
Auffällig ist, dass in 7 der 9 Studien zum Vergleich von Insulin Glargin und Humaninsulin die Präparate nicht so eingesetzt werden, wie es in Deutschland üblich ist: Die Studienteilnehmenden spritzten es sich nur einmal täglich, obwohl es im Alltag oft häufiger angewendet wird. Die Aussagekraft dieser Studien ist dadurch eingeschränkt.
Kaum Aussagen zu Folgekomplikationen des Diabetes möglich
Gesicherte Aussagen zu langfristigen Vor- und Nachteilen zu treffen, ist allein aufgrund der kurzen Laufzeiten der meisten Studien nicht möglich. Aber auch die 5-Jahres-Studie zu Insulin Glargin, deren Ergebnisse bei der Erstellung des Vorberichts noch nicht vorgelegen hatten, lässt nur begrenzt Aussagen zu Folgekomplikationen des Diabetes zu. Was Herzerkrankungen betrifft, zeigte der Vergleich mit NPH-Insulin keine Hinweise auf einen Unterschied. Es gibt aber auch keine Hinweise, dass das Risiko für eine Schädigung des Augenhintergrundes bei Insulin Glargin höher sein könnte. Dieser Verdacht hatte die US-Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) veranlasst, vom Hersteller (Sanofi-Aventis) eine Langzeitstudie zu fordern. Diese wurde jetzt abgeschlossen und im IQWiG-Bericht bewertet.
Hinweis auf seltenere schwere Unterzuckerungen bei Glargin
Aber auch für kurzfristige Vorteile gibt es keine Belege. Es gibt allerdings einige Hinweise: Bei bestimmten Therapieschemata scheinen unter Insulin Detemir nicht schwere Unterzuckerungen seltener vorzukommen, und das unter Berücksichtigung der individuellen Senkung des HbA1c-Wertes. Das gilt indes nur für den Einsatz als Basalinsulin ein- oder zweimal täglich bei Menschen, die zusätzlich orale Antidiabetika einnehmen. Zudem lieferte die 5-Jahres-Studie einen Hinweis, dass unter Insulin Glargin schwere Unterzuckerungen weniger häufig als unter NPH-Insulin auftreten.
Im direkten Vergleich untereinander schneidet keines der beiden Analog-Präparate eindeutig besser ab. Allerdings brachen unter Insulin Detemir mehr Teilnehmerinnen und Teilnehmer die Studien wegen unerwünschter Ereignisse ab als unter Insulin Glargin. Wer der Detemir-Gruppe zugeteilt war, nahm durchschnittlich weniger Gewicht zu als in der Glargin-Gruppe. Allerdings waren die Unterschiede mit 0,9 bis 1,3 kg gering. Bei einer Laufzeit von 6 bis 12 Monaten bleibt ohnehin unklar, wie nachhaltig dieser Effekt ist.
Hersteller stellten bislang unpublizierte Daten bereit
Beide Hersteller langwirksamer Insulinanaloga, die Firma Sanofi Aventis (Insulin Glargin) und die Firma Novo Nordisk (Insulin Detemir), haben sich während der Berichtserstellung bereit erklärt, dem IQWiG zuvor unpublizierte Daten zur Verfügung zu stellen. Angaben, die das IQWiG daraufhin erbat, wurden geliefert. Teils handelte es sich dabei um noch gänzlich unveröffentlichte Studien, teils um zusätzliche Informationen (Studienberichte) zu bereits publizierten klinischen Vergleichen. Die Hersteller haben überdies zugestimmt, dass alle diese Daten im Abschlussbericht dokumentiert werden können. In den Bericht konnten somit in großem Umfang bis dato öffentlich nicht zugängliche Daten einfließen.
Im Zuge des Anhörungsverfahrens zum Vorbericht erstellten die Firmen zudem zusätzliche Auswertungen auf Basis individueller Patientendaten (IPD). Diese Daten haben die Schlussfolgerungen des Vorberichts aber nur in wenigen Fällen geändert.
Zum Ablauf der Berichtserstellung
Die vorläufigen Ergebnisse, den sogenannten Vorbericht, hatte das IQWiG Ende März 2008 veröffentlicht und zur Diskussion gestellt. Nach dem Ende des Stellungnahmeverfahrens wurde der Vorbericht überarbeitet und als Abschlussbericht im Januar 2009 an den Auftraggeber versandt. Eine Dokumentation der schriftlichen Stellungnahmen sowie ein Wortprotokoll der mündlichen Erörterung werden in einem eigenen Dokument zeitgleich mit dem Abschlussbericht publiziert.
Einen Überblick über Hintergrund, Vorgehensweise und weitere Ergebnisse des Abschlussberichts gibt folgende Kurzfassung:
http://www.iqwig.de/...
