Seit Mai 2016 ist Nivolumab (Handelsname Opdivo) in Kombination mit Ipilimumab (Handelsname Yervoy) für Erwachsene mit fortgeschrittenem Melanom (schwarzer Hautkrebs) zugelassen. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat in einer Dossierbewertung überprüft, ob dieser Wirkstoff einen Zusatznutzen bietet.
Nicht vorbehandelte Patientinnen und Patienten, deren Tumor BRAF-V600-Mutation-negativ ist, überleben demnach länger. Allerdings variiert dieser Vorteil mit dem Geschlecht. Zugleich treten schwere Nebenwirkungen bei Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab häufiger auf. In der Gesamtschau sieht das IQWiG bei Männern einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen, bei Frauen einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
Für weitere Patientengruppen enthält das Dossier keine verwertbaren Daten.
G-BA formuliert drei Fragestellungen
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seinem Auftrag zwischen drei Therapiesituationen unterschieden: Sofern die Patientinnen und Patienten noch nicht vorbehandelt sind und ihr Tumor eine BRAF-V600-Mutation aufweist (BRAF-V600-mut-Tumor), sollte die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab mit Vemurafenib verglichen werden. Bei nicht Vorbehandelten, deren Tumor keine BRAF-V600-Mutation aufweist (BRAF-V600-wt-Tumor), bestimmte der G-BA Ipilimumab als zweckmäßige Vergleichstherapie. Für bereits Vorbehandelte sollte der Zusatznutzen im Vergleich zu einer individuell angepassten Therapie nach Maßgabe des Arztes oder der Ärztin bewertet werden.
Beleg für längeres Überleben bei Männern, Hinweis bei Frauen
Lediglich für noch nicht vorbehandelte Patientinnen und Patienten mit einem BRAF-V600-wt-Tumor enthält das Dossier geeignete Daten aus zwei randomisierten kontrollierten Studien (RCT), die die Wirkstoffkombination mit Ipilimumab verglichen.
Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben stammen aus Datenschnitten, bei denen die Patientinnen und Patienten mindestens 18 beziehungsweise 24 Monate beobachtet worden waren.
Sie zeigen, dass Patientinnen und Patienten mit der Kombitherapie länger überleben, der Effekt aber vom Geschlecht abhängt: Für Männer ist der Vorteil sehr viel deutlicher als für Frauen. Bei Männern lässt sich aus den Daten ein Beleg für einen erheblichen Zusatznutzen ableiten. Bei Frauen gibt es einen Hinweis auf einen Zusatznutzen, dessen Ausmaß aber nicht quantifizierbar ist – er könnte also gering, beträchtlich oder erheblich sein.
Ergebnisse für andere Endpunkte nur zu früheren Datenschnitten
Für alle anderen Endpunkte zog der Hersteller für die Bewertung Daten heran, die zu früheren Zeitpunkten erhoben worden waren. Das ist nicht nachvollziehbar, denn die Patientinnen und Patienten wurden weiter beobachtet, d. h. wie beim Gesamtüberleben wären zumindest für die Nebenwirkungen Ergebnisse zu einem späteren Datenschnitt verfügbar gewesen.
Bei einigen Endpunkten zeigen sich keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Bei anderen gibt es Unterschiede, die größtenteils zuungunsten von Nivolumab plus Ipilimumab ausfallen, häufig aber nur bestimmte Untergruppen betreffen, wie etwa Patienten, deren Tumor einen hohen oder niedrigen Metastasierungsgrad aufweist.
Nebenwirkungen: Negative Effekte mit erheblichem Gewicht
Zuungunsten der Wirkstoffkombination fallen die Ergebnisse bei den Nebenwirkungen aus. Das betrifft insbesondere schwere Nebenwirkungen sowie den Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen. Und diese Effekte sind unabhängig vom Geschlecht.
Da bei den Nebenwirkungen ausschließlich Daten zu früheren Datenschnitten vorliegen, ist ihr wahres Ausmaß aber unklar. Denn es ist nicht auszuschließen, dass sie sich bis zu den späteren Datenschnitten, aus denen die Daten zum Überleben stammen, weiter zuungunsten von Nivolumab plus Ipilimumab entwickelt haben.
Negative Effekte stellen positive nicht gänzlich infrage
Sowohl bei Männern als auch bei Frauen gibt es also positive Effekte in Hinblick auf die verlängerte Überlebenszeit sowie negative in Form von häufigeren (schweren) Nebenwirkungen. Auch wenn letztere gravierend sind, stellen sie die positiven Effekte nicht gänzlich infrage, sie führen aber zu einer Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens. Die Unsicherheit bei den Nebenwirkungen reduziert die Aussagesicherheit. In der Gesamtschau lässt sich aus den Daten für nicht vorbehandelte Männer mit einem BRAF-V600-wt-Tumor ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableiten, für Frauen ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Dies gilt jeweils für die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab.
Für zwei weitere Therapiesituationen fehlen verwertbare Daten
Für nicht Vorbehandelte mit BRAF-V600-mut-Tumor sowie für Vorbehandelte hat der Hersteller keine geeigneten Daten vorgelegt. Ein Zusatznutzen ist für diese Patientinnen und Patienten deshalb nicht belegt.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der G-BA verantwortet. Nach Publikation der Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch und fasst einen abschließenden Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem allgemein verständliche Informationen.
Nicht vorbehandelte Patientinnen und Patienten, deren Tumor BRAF-V600-Mutation-negativ ist, überleben demnach länger. Allerdings variiert dieser Vorteil mit dem Geschlecht. Zugleich treten schwere Nebenwirkungen bei Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab häufiger auf. In der Gesamtschau sieht das IQWiG bei Männern einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen, bei Frauen einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
Für weitere Patientengruppen enthält das Dossier keine verwertbaren Daten.
G-BA formuliert drei Fragestellungen
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seinem Auftrag zwischen drei Therapiesituationen unterschieden: Sofern die Patientinnen und Patienten noch nicht vorbehandelt sind und ihr Tumor eine BRAF-V600-Mutation aufweist (BRAF-V600-mut-Tumor), sollte die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab mit Vemurafenib verglichen werden. Bei nicht Vorbehandelten, deren Tumor keine BRAF-V600-Mutation aufweist (BRAF-V600-wt-Tumor), bestimmte der G-BA Ipilimumab als zweckmäßige Vergleichstherapie. Für bereits Vorbehandelte sollte der Zusatznutzen im Vergleich zu einer individuell angepassten Therapie nach Maßgabe des Arztes oder der Ärztin bewertet werden.
Beleg für längeres Überleben bei Männern, Hinweis bei Frauen
Lediglich für noch nicht vorbehandelte Patientinnen und Patienten mit einem BRAF-V600-wt-Tumor enthält das Dossier geeignete Daten aus zwei randomisierten kontrollierten Studien (RCT), die die Wirkstoffkombination mit Ipilimumab verglichen.
Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben stammen aus Datenschnitten, bei denen die Patientinnen und Patienten mindestens 18 beziehungsweise 24 Monate beobachtet worden waren.
Sie zeigen, dass Patientinnen und Patienten mit der Kombitherapie länger überleben, der Effekt aber vom Geschlecht abhängt: Für Männer ist der Vorteil sehr viel deutlicher als für Frauen. Bei Männern lässt sich aus den Daten ein Beleg für einen erheblichen Zusatznutzen ableiten. Bei Frauen gibt es einen Hinweis auf einen Zusatznutzen, dessen Ausmaß aber nicht quantifizierbar ist – er könnte also gering, beträchtlich oder erheblich sein.
Ergebnisse für andere Endpunkte nur zu früheren Datenschnitten
Für alle anderen Endpunkte zog der Hersteller für die Bewertung Daten heran, die zu früheren Zeitpunkten erhoben worden waren. Das ist nicht nachvollziehbar, denn die Patientinnen und Patienten wurden weiter beobachtet, d. h. wie beim Gesamtüberleben wären zumindest für die Nebenwirkungen Ergebnisse zu einem späteren Datenschnitt verfügbar gewesen.
Bei einigen Endpunkten zeigen sich keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Bei anderen gibt es Unterschiede, die größtenteils zuungunsten von Nivolumab plus Ipilimumab ausfallen, häufig aber nur bestimmte Untergruppen betreffen, wie etwa Patienten, deren Tumor einen hohen oder niedrigen Metastasierungsgrad aufweist.
Nebenwirkungen: Negative Effekte mit erheblichem Gewicht
Zuungunsten der Wirkstoffkombination fallen die Ergebnisse bei den Nebenwirkungen aus. Das betrifft insbesondere schwere Nebenwirkungen sowie den Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen. Und diese Effekte sind unabhängig vom Geschlecht.
Da bei den Nebenwirkungen ausschließlich Daten zu früheren Datenschnitten vorliegen, ist ihr wahres Ausmaß aber unklar. Denn es ist nicht auszuschließen, dass sie sich bis zu den späteren Datenschnitten, aus denen die Daten zum Überleben stammen, weiter zuungunsten von Nivolumab plus Ipilimumab entwickelt haben.
Negative Effekte stellen positive nicht gänzlich infrage
Sowohl bei Männern als auch bei Frauen gibt es also positive Effekte in Hinblick auf die verlängerte Überlebenszeit sowie negative in Form von häufigeren (schweren) Nebenwirkungen. Auch wenn letztere gravierend sind, stellen sie die positiven Effekte nicht gänzlich infrage, sie führen aber zu einer Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens. Die Unsicherheit bei den Nebenwirkungen reduziert die Aussagesicherheit. In der Gesamtschau lässt sich aus den Daten für nicht vorbehandelte Männer mit einem BRAF-V600-wt-Tumor ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ableiten, für Frauen ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Dies gilt jeweils für die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab.
Für zwei weitere Therapiesituationen fehlen verwertbare Daten
Für nicht Vorbehandelte mit BRAF-V600-mut-Tumor sowie für Vorbehandelte hat der Hersteller keine geeigneten Daten vorgelegt. Ein Zusatznutzen ist für diese Patientinnen und Patienten deshalb nicht belegt.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der G-BA verantwortet. Nach Publikation der Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch und fasst einen abschließenden Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem allgemein verständliche Informationen.
