Palbociclib ist in Kombination mit einem Aromatasehemmer unter anderem zugelassen zur Erstlinien-Behandlung postmenopausaler Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom. Nach einer ersten frühen Nutzenbewertung 2017 hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) nun erneut untersucht, ob die Kombination diesen Patientinnen einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bietet.
Auch die neueren, umfangreichen Studiendaten zeigen kein verlängertes Gesamtüberleben oder andere Vorteile in patientenrelevanten Endpunkten. Unter der Kombination von Palbociclib mit Letrozol traten in den Studien jedoch bestimmte schwere Nebenwirkungen deutlich häufiger auf als unter Placebo plus Letrozol. In Anbetracht der nun vorliegenden Studiendaten sieht das IQWiG einen Beleg dafür, dass die betroffenen Frauen von Palbociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer einen geringeren Nutzen haben als von der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
Auf Wiedervorlage
Bereits seit November 2016 ist Palbociclib zur Behandlung von Frauen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs zugelassen, für die keine auf Heilung zielende weitere Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie mehr infrage kommt. In seiner Dossierbewertung hatte das IQWiG aus den vom Hersteller vorgelegten Daten zweier noch laufender Studien einen Hinweis darauf abgeleitet, dass Palbociclib plus Letrozol postmenopausalen Frauen in der Erstlinienbehandlung einen geringeren Nutzen bietet als Placebo plus Letrozol. Insbesondere war kein Vorteil beim Gesamtüberleben zu erkennen, und das sogenannte progressionsfreie Überleben, auf das sich der Hersteller berief, war kein validiertes Surrogat für diesen patientenrelevanten Endpunkt. Zugleich gab es eine Häufung schwerer Nebenwirkungen, darunter Veränderungen im Blutbild.
Wegen der Vorläufigkeit der Daten aus der Studie PALOMA-2 hatte der Gemeinsame Bundesausschuss (G‑BA) seinen Beschluss befristet, die frühe Nutzenbewertung also gewissermaßen auf Wiedervorlage gesetzt. Nach Ablauf der Frist hat der Hersteller nun ein neues Dossier eingereicht, in dem er – wenn auch unvollständig – Ergebnisse für den finalen Datenschnitt der PALOMA-2 und zusätzlich Ergebnisse der noch laufenden Studie PALOMA-4 anführt.
Ausschließlich negative Effekte
Beim Gesamtüberleben der PALOMA-2-Studienteilnehmerinnen war der Verlauf in beiden Armen nahezu identisch; einen klaren Vor- oder Nachteil von Palbociclib gegenüber Placebo gab es zu keiner Zeit. Auch die Überlebensdaten aus der Studie PALOMA-4 lassen keinen Unterschied erkennen.
Ein anderes Bild ergibt sich bei mehreren schweren Nebenwirkungen und den dadurch bedingten Behandlungsabbrüchen: Mit Palbociclib traten solche Ereignisse deutlich häufiger auf als ohne – zu einem großen Teil bereits kurz nach Behandlungsbeginn, teils auch noch mehrere Jahre später. So kam es öfter zu Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, etwa zu einer Neutropenie, also einem Mangel an neutrophilen Granulozyten, die im Immunsystem eine wichtige Rolle spielen. Daraus ergibt sich ein Beleg für einen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geringeren Nutzen.
Skepsis gegenüber dem Surrogatendpunkt berechtigt
„Selten ist die Lage so klar“, erklärt Katrin Nink. „Während in den Placebo-Armen der Studien nur wenige schwere Nebenwirkungen wie Neutropenien auftraten, nahm deren Zahl in den Palbociclib-Armen kurz nach Studienbeginn rasch zu. Die beiden Kurven laufen rasant auseinander und nähern sich auch später nicht mehr an. Wenn wir uns aber die Überlebenskurven aus den beiden Studien ansehen, so verlaufen der Palbociclib- und der Placebo-Arm auf ganzer Länge fast deckungsgleich. Das bestätigt unsere anfängliche Skepsis: Ein früh beobachteter positiver
Effekt beim sogenannten progressionsfreien Überleben ist hier, wie so oft, leider kein guter Indikator dafür, dass die erkrankten Frauen merklich länger leben werden.“
Auch die neueren, umfangreichen Studiendaten zeigen kein verlängertes Gesamtüberleben oder andere Vorteile in patientenrelevanten Endpunkten. Unter der Kombination von Palbociclib mit Letrozol traten in den Studien jedoch bestimmte schwere Nebenwirkungen deutlich häufiger auf als unter Placebo plus Letrozol. In Anbetracht der nun vorliegenden Studiendaten sieht das IQWiG einen Beleg dafür, dass die betroffenen Frauen von Palbociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer einen geringeren Nutzen haben als von der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
Auf Wiedervorlage
Bereits seit November 2016 ist Palbociclib zur Behandlung von Frauen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs zugelassen, für die keine auf Heilung zielende weitere Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie mehr infrage kommt. In seiner Dossierbewertung hatte das IQWiG aus den vom Hersteller vorgelegten Daten zweier noch laufender Studien einen Hinweis darauf abgeleitet, dass Palbociclib plus Letrozol postmenopausalen Frauen in der Erstlinienbehandlung einen geringeren Nutzen bietet als Placebo plus Letrozol. Insbesondere war kein Vorteil beim Gesamtüberleben zu erkennen, und das sogenannte progressionsfreie Überleben, auf das sich der Hersteller berief, war kein validiertes Surrogat für diesen patientenrelevanten Endpunkt. Zugleich gab es eine Häufung schwerer Nebenwirkungen, darunter Veränderungen im Blutbild.
Wegen der Vorläufigkeit der Daten aus der Studie PALOMA-2 hatte der Gemeinsame Bundesausschuss (G‑BA) seinen Beschluss befristet, die frühe Nutzenbewertung also gewissermaßen auf Wiedervorlage gesetzt. Nach Ablauf der Frist hat der Hersteller nun ein neues Dossier eingereicht, in dem er – wenn auch unvollständig – Ergebnisse für den finalen Datenschnitt der PALOMA-2 und zusätzlich Ergebnisse der noch laufenden Studie PALOMA-4 anführt.
Ausschließlich negative Effekte
Beim Gesamtüberleben der PALOMA-2-Studienteilnehmerinnen war der Verlauf in beiden Armen nahezu identisch; einen klaren Vor- oder Nachteil von Palbociclib gegenüber Placebo gab es zu keiner Zeit. Auch die Überlebensdaten aus der Studie PALOMA-4 lassen keinen Unterschied erkennen.
Ein anderes Bild ergibt sich bei mehreren schweren Nebenwirkungen und den dadurch bedingten Behandlungsabbrüchen: Mit Palbociclib traten solche Ereignisse deutlich häufiger auf als ohne – zu einem großen Teil bereits kurz nach Behandlungsbeginn, teils auch noch mehrere Jahre später. So kam es öfter zu Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, etwa zu einer Neutropenie, also einem Mangel an neutrophilen Granulozyten, die im Immunsystem eine wichtige Rolle spielen. Daraus ergibt sich ein Beleg für einen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geringeren Nutzen.
Skepsis gegenüber dem Surrogatendpunkt berechtigt
„Selten ist die Lage so klar“, erklärt Katrin Nink. „Während in den Placebo-Armen der Studien nur wenige schwere Nebenwirkungen wie Neutropenien auftraten, nahm deren Zahl in den Palbociclib-Armen kurz nach Studienbeginn rasch zu. Die beiden Kurven laufen rasant auseinander und nähern sich auch später nicht mehr an. Wenn wir uns aber die Überlebenskurven aus den beiden Studien ansehen, so verlaufen der Palbociclib- und der Placebo-Arm auf ganzer Länge fast deckungsgleich. Das bestätigt unsere anfängliche Skepsis: Ein früh beobachteter positiver
Effekt beim sogenannten progressionsfreien Überleben ist hier, wie so oft, leider kein guter Indikator dafür, dass die erkrankten Frauen merklich länger leben werden.“
