Seit Juli 2015 steht Pembrolizumab (Keytruda) für Erwachsene mit fortgeschrittenem schwarzen Hautkrebs (Melanom) zur Verfügung, der nicht mehr operativ entfernt werden kann oder bereits Metastasen gebildet hat. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat in einer Dossierbewertung überprüft, ob dieser Wirkstoff gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie einen Zusatznutzen bietet.
Demnach lässt sich für verschiedene Patientengruppen ein Zusatznutzen ableiten: Bei vorbehandelten Patientinnen und Patienten, für die Ipilimumab als nächste Therapie geeignet ist, treten schwere und schwerwiegende Nebenwirkungen sowie Abbrüche wegen Nebenwirkungen unter Pembrolizumab später auf. Daraus ergibt sich insgesamt ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen.
Nicht vorbehandelte Erwachsene, deren Tumor keine BRAF-V600-Mutation zeigt, überleben mit dem neuen Wirkstoff länger und haben Vorteile bei einem Teilbereich der Lebensqualität. Diese Vorteile münden in einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.
Zweckmäßige Vergleichstherapie von Vorbehandlung und Tumormutation abhängig
Pembrolizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der bei fortgeschrittenem Melanom zum Einsatz kommt, wenn es nicht mehr operativ entfernt werden kann oder bereits Metastasen gebildet hat. Der Wirkstoff soll die Immunreaktion des Körpers gegen den Tumor verstärken.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) unterscheidet drei verschiedene Patientengruppen bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie: Für vorbehandelte Erwachsene soll Pembrolizumab mit einer patientenindividuellen Therapie verglichen werden. Bei nicht vorbehandelten Erwachsenen, deren Tumor keine BRAF-V600-Mutation zeigt, kommen Dacarbazin oder Ipilimumab als zweckmäßige Vergleichstherapie infrage und bei nicht vorbehandelten Erwachsenen, deren Tumorzellen mutiert sind (BRAF-V600-mut), kommt Vemurafenib infrage.
Verwertbare Daten für relevante Teilpopulation fehlen
Für bereits vorbehandelte Patientinnen und Patienten legte der Hersteller zwei randomisierte kontrollierte Studien (RCT) vor. In der Studie KEYNOTE 002 ist zwar eine Teilpopulation für die Bewertung relevant, nämlich vorbehandelte Erwachsene, für die vor der Randomisierung Dacarbazin als Chemotherapie im Vergleichsarm festgelegt wurde. Allerdings liefert das Herstellerossier nur Auswertungen für die gesamte Studienpopulation, sodass für die relevante Teilpopulation keine verwertbaren Daten vorliegen.
Erhöhte Unsicherheit, weil Dosierung nicht zulassungskonform
Die zweite Studie, KEYNOTE 006, ist eine multizentrische und offene RCT mit drei Behandlungsarmen: Eine Patientengruppe erhielt Pembrolizumab in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht (KG) alle drei Wochen und eine andere dieselbe Dosierung, aber alle zwei Wochen. Im Vergleichsarm wurden die Studienteilnehmer mit Ipilimumab behandelt (3 mg/kg KG alle drei Wochen für 4 Behandlungszyklen).
Die Dosierung von Pembrolizumab ist mit 10 mg/kg KG in zwei Armen der Studie höher als es die Zulassung mit 2 mg/kg KG vorsieht. Die Analysen des IQWiG dazu decken sich aber mit der Einschätzung der European Medicines Agency (EMA): Demnach ist davon auszugehen, dass es keine relevanten Unterschiede bei Wirksamkeits- und Schadenendpunkten zwischen der Dosierung 10 mg/kg KG alle drei Wochen und der Dosierung gemäß Zulassung gibt und die Ergebnisse aus diesem Studienarm auf das Therapieregime der Zulassung übertragbar sind. Trotz der nicht zulassungskonformen Dosierung wird KEYNOTE 006 also zur Bewertung herangezogen, allerdings ist die Interpretation der Studienergebnisse deshalb mit Unsicherheit verbunden.
Beträchtlicher Zusatznutzen für bestimmte Patienten mit Vorbehandlung
Bei Erwachsenen mit einem malignen Melanom, bei denen aufgrund ihrer Vorbehandlung Ipilimumab eine geeignete patientenindividuelle Therapie darstellt, zeigen sich Vorteile von Pembrolizumab: Schwere und schwerwiegende Nebenwirkungen treten später auf und es kommt später zu Studienabbrüchen wegen schwerer Nebenwirkungen als unter Ipilimumab. Das Fazit für diese Patientengruppe ist ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen für Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab.
Weil keine geeigneten Daten für Vorbehandelte vorliegen, für die Ipilimumab nicht als Therapie geeignet ist, gibt es für diese Patientengruppe keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
Geringer Zusatznutzen bei Nicht Vorbehandelten ohne Tumormutation
Nicht-vorbehandelte Patientinnen und Patienten, deren Tumor keine BRAF-V600-Mutation aufweist, überleben unter Pembrolizumab länger als unter Ipilimumab. Außerdem kann Pembrolizumab den Zeitpunkt hinauszögern, zu dem sich die soziale Teilhabe verschlechtert.
Aus den Vorteilen beim Gesamtüberleben und bei sozialer Teilhabe als Aspekt der gesundheitsbezogenen Lebensqualität lässt sich für diese Patientengruppe jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab ableiten.
Kein Zusatznutzen bei Nicht Vorbehandelten mit BRAF-V600-Mutation
Der Hersteller legt keine Daten für nicht vorbehandelte Patienten mit einem mutierten Tumor (BRAF-V600-mut) vor. Deshalb lässt sich bei dieser Patientengruppe kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ableiten.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Diese Dossierbewertung ist Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der G-BA verantwortet. Nach Publikation der Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch und fasst einen abschließenden Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem allgemein verständliche Informationen.
Demnach lässt sich für verschiedene Patientengruppen ein Zusatznutzen ableiten: Bei vorbehandelten Patientinnen und Patienten, für die Ipilimumab als nächste Therapie geeignet ist, treten schwere und schwerwiegende Nebenwirkungen sowie Abbrüche wegen Nebenwirkungen unter Pembrolizumab später auf. Daraus ergibt sich insgesamt ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen.
Nicht vorbehandelte Erwachsene, deren Tumor keine BRAF-V600-Mutation zeigt, überleben mit dem neuen Wirkstoff länger und haben Vorteile bei einem Teilbereich der Lebensqualität. Diese Vorteile münden in einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.
Zweckmäßige Vergleichstherapie von Vorbehandlung und Tumormutation abhängig
Pembrolizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der bei fortgeschrittenem Melanom zum Einsatz kommt, wenn es nicht mehr operativ entfernt werden kann oder bereits Metastasen gebildet hat. Der Wirkstoff soll die Immunreaktion des Körpers gegen den Tumor verstärken.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) unterscheidet drei verschiedene Patientengruppen bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie: Für vorbehandelte Erwachsene soll Pembrolizumab mit einer patientenindividuellen Therapie verglichen werden. Bei nicht vorbehandelten Erwachsenen, deren Tumor keine BRAF-V600-Mutation zeigt, kommen Dacarbazin oder Ipilimumab als zweckmäßige Vergleichstherapie infrage und bei nicht vorbehandelten Erwachsenen, deren Tumorzellen mutiert sind (BRAF-V600-mut), kommt Vemurafenib infrage.
Verwertbare Daten für relevante Teilpopulation fehlen
Für bereits vorbehandelte Patientinnen und Patienten legte der Hersteller zwei randomisierte kontrollierte Studien (RCT) vor. In der Studie KEYNOTE 002 ist zwar eine Teilpopulation für die Bewertung relevant, nämlich vorbehandelte Erwachsene, für die vor der Randomisierung Dacarbazin als Chemotherapie im Vergleichsarm festgelegt wurde. Allerdings liefert das Herstellerossier nur Auswertungen für die gesamte Studienpopulation, sodass für die relevante Teilpopulation keine verwertbaren Daten vorliegen.
Erhöhte Unsicherheit, weil Dosierung nicht zulassungskonform
Die zweite Studie, KEYNOTE 006, ist eine multizentrische und offene RCT mit drei Behandlungsarmen: Eine Patientengruppe erhielt Pembrolizumab in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht (KG) alle drei Wochen und eine andere dieselbe Dosierung, aber alle zwei Wochen. Im Vergleichsarm wurden die Studienteilnehmer mit Ipilimumab behandelt (3 mg/kg KG alle drei Wochen für 4 Behandlungszyklen).
Die Dosierung von Pembrolizumab ist mit 10 mg/kg KG in zwei Armen der Studie höher als es die Zulassung mit 2 mg/kg KG vorsieht. Die Analysen des IQWiG dazu decken sich aber mit der Einschätzung der European Medicines Agency (EMA): Demnach ist davon auszugehen, dass es keine relevanten Unterschiede bei Wirksamkeits- und Schadenendpunkten zwischen der Dosierung 10 mg/kg KG alle drei Wochen und der Dosierung gemäß Zulassung gibt und die Ergebnisse aus diesem Studienarm auf das Therapieregime der Zulassung übertragbar sind. Trotz der nicht zulassungskonformen Dosierung wird KEYNOTE 006 also zur Bewertung herangezogen, allerdings ist die Interpretation der Studienergebnisse deshalb mit Unsicherheit verbunden.
Beträchtlicher Zusatznutzen für bestimmte Patienten mit Vorbehandlung
Bei Erwachsenen mit einem malignen Melanom, bei denen aufgrund ihrer Vorbehandlung Ipilimumab eine geeignete patientenindividuelle Therapie darstellt, zeigen sich Vorteile von Pembrolizumab: Schwere und schwerwiegende Nebenwirkungen treten später auf und es kommt später zu Studienabbrüchen wegen schwerer Nebenwirkungen als unter Ipilimumab. Das Fazit für diese Patientengruppe ist ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen für Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab.
Weil keine geeigneten Daten für Vorbehandelte vorliegen, für die Ipilimumab nicht als Therapie geeignet ist, gibt es für diese Patientengruppe keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
Geringer Zusatznutzen bei Nicht Vorbehandelten ohne Tumormutation
Nicht-vorbehandelte Patientinnen und Patienten, deren Tumor keine BRAF-V600-Mutation aufweist, überleben unter Pembrolizumab länger als unter Ipilimumab. Außerdem kann Pembrolizumab den Zeitpunkt hinauszögern, zu dem sich die soziale Teilhabe verschlechtert.
Aus den Vorteilen beim Gesamtüberleben und bei sozialer Teilhabe als Aspekt der gesundheitsbezogenen Lebensqualität lässt sich für diese Patientengruppe jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab ableiten.
Kein Zusatznutzen bei Nicht Vorbehandelten mit BRAF-V600-Mutation
Der Hersteller legt keine Daten für nicht vorbehandelte Patienten mit einem mutierten Tumor (BRAF-V600-mut) vor. Deshalb lässt sich bei dieser Patientengruppe kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ableiten.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Diese Dossierbewertung ist Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der G-BA verantwortet. Nach Publikation der Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch und fasst einen abschließenden Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem allgemein verständliche Informationen.
