Regorafenib (Handelsname Stivarga) ist seit August 2013 für Erwachsene mit metastasiertem Darmkrebs zugelassen, bei denen die bisherigen Behandlungsalternativen nicht mehr wirken oder für die diese Alternativen nicht geeignet sind. Nach einer ersten frühen Nutzenbewertung im Januar 2014 hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) nun erneut überprüft, ob der Wirkstoff gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie einen Zusatznutzen bietet. Grund dafür war eine Befristung des entsprechenden Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA), die im Juli 2015 auslief.
Demnach sieht das IQWiG – wie bereits 2014 – einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Regorafenib. Zwar haben die Patientinnen und Patienten einen Überlebensvorteil, allerdings treten auch bestimmte schwere Nebenwirkungen häufiger auf.
„Best supportive care“ ist zweckmäßige Vergleichstherapie
Als zweckmäßige Vergleichstherapie hat der G-BA erneut „best supportive care“ (BSC) bestimmt. Darunter wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und zur Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.
In seinem zweiten Dossier legt der Hersteller Daten aus den beiden randomisierten kontrollierten Studien CORRECT und CONCUR vor. CORRECT war bereits Bestandteil des ersten Dossiers, der Hersteller ergänzt jedoch neue Auswertungen zu Symptomen, Lebensqualität und unerwünschten Ereignissen.
In beiden Studien wurde eine Gruppe mit Regorafenib plus BSC behandelt, die Kontrollgruppe bekam ein Scheinmedikament plus BSC. Weitere systemische Anti-Tumor-Therapien durften im Rahmen von BSC allerdings nicht eingesetzt werden.
Verminderte Aussagesicherheit: Maximal Anhaltspunkt ableitbar
Die Aussagesicherheit der Ergebnisse von CORRECT und CONCUR ist eingeschränkt und deshalb lässt sich maximal ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ableiten. Zum einen bleibt unklar, ob die ausgeschlossenen Anti-Tumor-Therapien die Symptome hätten lindern können und insofern Bestandteil der – palliativ ausgerichteten – BSC hätten sein sollen. Zum anderen konnten an den Studien nur Patientinnen und Patienten mit besserem Allgemeinzustand (gemäß ECOG PS 0 oder 1) teilnehmen, obwohl Regorafenib auch bei schlechterem Allgemeinzustand (ECOG PS ≥ 2) zugelassen ist.
Noch immer keine validen Daten zu Symptomen und Lebensqualität
Indem er keine Daten zu Patienten mit schlechterem Allgemeinzustand (ECOG PS ≥ 2) vorlegt, hat der Hersteller Auflagen des G-BA nicht erfüllt. Denn der G-BA hatte die Befristung seines Beschlusses 2014 u. a. damit begründet, dass Daten zu solchen Patientinnen und Patienten fehlten.
Ebenfalls zur Auflage gemacht hatte der G-BA aussagefähige Daten zu Symptomen und Beschwerden (Morbidität) sowie zur Lebensqualität. Im ersten Dossier waren die Daten zu diesen Endpunkten nicht verwertbar gewesen, weil für einen erheblichen Teil der Patienten unklar blieb, warum sie die Behandlung beendet hatten. Zwar enthält das zweite Dossier nun zusätzliche Analysen aus der Studie CORRECT. Allerdings wurden diese nicht angemessen durchgeführt: Denn die Auswertung missachtet Vorgaben des Manuals zum Fragebogen, mit dem die Daten erhoben wurden – anders als im ersten Dossier, in dem die Auswertung in dieser Hinsicht adäquat gewesen war.
Vorteil beim Überleben, aber Nachteil bei schweren Nebenwirkungen
Auch wenn man die Daten von CONCUR einbezieht, haben die Bewertungsergebnisse zu den Endpunkten Gesamtüberleben und Nebenwirkungen Bestand: Beim Gesamtüberleben gibt es einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Regorafenib, woraus sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen ableiten lässt.
Zugleich treten schwere Nebenwirkungen unter Regorafenib häufiger auf. Das gilt insbesondere für bestimmte Hautausschläge (Exantheme), das Hand-Fuß-Syndrom sowie für schwere Müdigkeit (Fatigue) und Durchfall. Das IQWiG sieht für schwere Nebenwirkungen insgesamt einen Anhaltspunkt für einen höheren Schaden mit dem Ausmaß erheblich.
Dieser Nachteil wiegt den Überlebensvorteil jedoch nicht völlig auf. Wie bei der ersten Dossierbewertung sieht das IQWiG deshalb in der Gesamtschau einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Regorafenib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Diese Dossierbewertung ist Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der G-BA verantwortet. Nach Publikation der Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch und fasst einen abschließenden Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem allgemein verständliche Informationen.
Demnach sieht das IQWiG – wie bereits 2014 – einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Regorafenib. Zwar haben die Patientinnen und Patienten einen Überlebensvorteil, allerdings treten auch bestimmte schwere Nebenwirkungen häufiger auf.
„Best supportive care“ ist zweckmäßige Vergleichstherapie
Als zweckmäßige Vergleichstherapie hat der G-BA erneut „best supportive care“ (BSC) bestimmt. Darunter wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und zur Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.
In seinem zweiten Dossier legt der Hersteller Daten aus den beiden randomisierten kontrollierten Studien CORRECT und CONCUR vor. CORRECT war bereits Bestandteil des ersten Dossiers, der Hersteller ergänzt jedoch neue Auswertungen zu Symptomen, Lebensqualität und unerwünschten Ereignissen.
In beiden Studien wurde eine Gruppe mit Regorafenib plus BSC behandelt, die Kontrollgruppe bekam ein Scheinmedikament plus BSC. Weitere systemische Anti-Tumor-Therapien durften im Rahmen von BSC allerdings nicht eingesetzt werden.
Verminderte Aussagesicherheit: Maximal Anhaltspunkt ableitbar
Die Aussagesicherheit der Ergebnisse von CORRECT und CONCUR ist eingeschränkt und deshalb lässt sich maximal ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ableiten. Zum einen bleibt unklar, ob die ausgeschlossenen Anti-Tumor-Therapien die Symptome hätten lindern können und insofern Bestandteil der – palliativ ausgerichteten – BSC hätten sein sollen. Zum anderen konnten an den Studien nur Patientinnen und Patienten mit besserem Allgemeinzustand (gemäß ECOG PS 0 oder 1) teilnehmen, obwohl Regorafenib auch bei schlechterem Allgemeinzustand (ECOG PS ≥ 2) zugelassen ist.
Noch immer keine validen Daten zu Symptomen und Lebensqualität
Indem er keine Daten zu Patienten mit schlechterem Allgemeinzustand (ECOG PS ≥ 2) vorlegt, hat der Hersteller Auflagen des G-BA nicht erfüllt. Denn der G-BA hatte die Befristung seines Beschlusses 2014 u. a. damit begründet, dass Daten zu solchen Patientinnen und Patienten fehlten.
Ebenfalls zur Auflage gemacht hatte der G-BA aussagefähige Daten zu Symptomen und Beschwerden (Morbidität) sowie zur Lebensqualität. Im ersten Dossier waren die Daten zu diesen Endpunkten nicht verwertbar gewesen, weil für einen erheblichen Teil der Patienten unklar blieb, warum sie die Behandlung beendet hatten. Zwar enthält das zweite Dossier nun zusätzliche Analysen aus der Studie CORRECT. Allerdings wurden diese nicht angemessen durchgeführt: Denn die Auswertung missachtet Vorgaben des Manuals zum Fragebogen, mit dem die Daten erhoben wurden – anders als im ersten Dossier, in dem die Auswertung in dieser Hinsicht adäquat gewesen war.
Vorteil beim Überleben, aber Nachteil bei schweren Nebenwirkungen
Auch wenn man die Daten von CONCUR einbezieht, haben die Bewertungsergebnisse zu den Endpunkten Gesamtüberleben und Nebenwirkungen Bestand: Beim Gesamtüberleben gibt es einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Regorafenib, woraus sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen ableiten lässt.
Zugleich treten schwere Nebenwirkungen unter Regorafenib häufiger auf. Das gilt insbesondere für bestimmte Hautausschläge (Exantheme), das Hand-Fuß-Syndrom sowie für schwere Müdigkeit (Fatigue) und Durchfall. Das IQWiG sieht für schwere Nebenwirkungen insgesamt einen Anhaltspunkt für einen höheren Schaden mit dem Ausmaß erheblich.
Dieser Nachteil wiegt den Überlebensvorteil jedoch nicht völlig auf. Wie bei der ersten Dossierbewertung sieht das IQWiG deshalb in der Gesamtschau einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Regorafenib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Diese Dossierbewertung ist Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der G-BA verantwortet. Nach Publikation der Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch und fasst einen abschließenden Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem allgemein verständliche Informationen.
