Erythropoese stimulierende Wirkstoffe (ESA) sind zugelassen zur Behandlung der renalen Anämie sowie der Anämie bei Erwachsenen mit soliden Tumoren, malignen Lymphomen und multiplem Myelom, die eine Chemotherapie erhalten. Darüber hinaus gibt es seltenere Indikationen wie Vorbeugung einer Frühgeborenenanämie oder Steigerung der Blutmenge bei Patienten in Eigenblutprogrammen.
In Deutschland stehen vier Präparate zur Verfügung: die rekombinanten humanen Epoetine alfa (Erypo®) und beta (NeoRecormon®), das Epoetinanalogon Darbepoetin alfa (Aranesp®), das aufgrund einer veränderten Struktur eine zwei- bis dreimal längere Halbwertszeit aufweist, und seit kurzem Epoetin delta (Dynepo®), das jedoch nur für die Behandlung der renalen Anämie zugelassen ist. In den kommenden Monaten wird darüber hinaus die Markteinführung von drei Epoetin-Generikapräparaten erwartet (Binocrit®, Epoetin alfa Hexal® und Abseamed®). Aktuell wurde in der EU Mircera® zugelassen, der erste Vertreter einer neuen Arzneimittelklasse, den kontinuierlichen Erythropoetinrezeptor-Aktivatoren (CERA). In 2005 lag das Verordnungsvolumen von Epoetinpräparaten in Deutschland bei etwa 24 Mio. DDD, was Umsatzkosten von 369 Mio. Euro entspricht (zum Vergleich: das umsatzstärkste Arzneimittel war Durogesic® Pflaster mit 306,2 Mio. Euro)(1). Neuere Studienergebnisse haben in den vergangenen Monaten eine Diskussion des Nutzens und der Risiken von ESA ausgelöst und zu einer erneuten Bewertung durch die europäische Arzneimittelagentur (EMEA) geführt.
Die im November des letzten Jahres veröffentlichten Ergebnisse der CHOIR- und der CREATE-Studie sowie eine Metaanalyse aus dem Februar diesen Jahres haben gezeigt, dass bei renaler Anämie eine Anhebung des Hämoglobinwertes auf 13 bis 15 g/dl im Vergleich mit niedrigen Hb-Zielwerten (10,5 bis 11,5 g/dl) mit einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Ereignisse verbunden sein kann (2–4).
Drei Studien zum Einsatz bei Kopf-Hals-Tumoren, Mammakarzinomen und nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) zeigten eine höhere Letalität in den jeweiligen ESA-Gruppen als in den Kontrollgruppen (5–7). In den Studien zu Kopf-Hals-Tumoren und NSCLC wurden Patienten eingeschlossen, die keine Chemotherapie erhielten, bei denen also ein Einsatz außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete (Off-label-use) von ESA vorlag. In der Nachuntersuchung einer Subgruppe der Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren korrelierte die schlechtere Prognose (progressionsfreies Überleben) in der ESA-Gruppe mit der Expression von Erythropoetinrezeptoren auf Tumorzellen (8). Drei weitere, bislang unveröffentlichte Studien erhärten den Verdacht auf Verschlechterung der Prognose bei Tumorpatienten durch die Gabe von ESA (9).
Aktualisierte Empfehlungen des Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) bei der EMEA zur Anwendung von ESA sind im September zu erwarten. Bis dahin sollten aus Sicht der AkdÄ vor dem Hintergrund der dargestellten Studienergebnisse folgende Punkte bei dem Einsatz der oben genannten ESA beachtet werden:
- Therapieziel bei der Behandlung mit ESA ist die Vermeidung von Anämiesymptomen und die Reduktion von Bluttransfusionen;
- Bei Patienten mit renaler Anämie sollte in Abhängigkeit von der Symptomatik ein Hämoglobinwert zwischen 10 und 12 g/dl angestrebt werden;
- Bei chemotherapieinduzierter Anämie kann bei einem Hb-Wert < 11 g/dl und Anämiesymptomatik der Einsatz von ESA erwogen werden, ein Hb-Wert von > 12 g/dl sollte nicht überschritten werden;
- Von einem Einsatz der ESA außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete, also z. B. bei Tumorpatienten, die keine Chemotherapie erhalten, wird dringend abgeraten.
Die an der Tumorprogression unter Therapie mit ESA beteiligten pathophysiologischen Mechanismen und die Bedeutung der Expression von Erythropoetinrezeptoren auf Tumorzellen erfordern weitere Untersuchungen.
Literatur
1. Schwabe U, Paffrath D (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2006. Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2007
2. Drueke TB, Locatelli F, Clyne N et al.: Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 2006; 355: 2071-2084.
3. Phrommintikul A, Haas SJ, Elsik M, Krum H: Mortality and target haemoglobin concentrations in anaemic patients with chronic kidney disease treated with erythropoietin: a meta-analysis. Lancet 2007; 369: 381-388.
4. Singh AK, Szczech L, Tang KL et al.: Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006; 355: 2085-2098.
5. Henke M, Laszig R, Rube C et al.: Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362: 1255-1260.
6. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M et al.: Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972.
7. Wright JR, Ung YC, Julian JA et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of erythropoietin in non-small-cell lung cancer with disease-related anemia. J Clin Oncol 2007; 25: 1027-1032.
8. Henke M, Mattern D, Pepe M et al.: Do erythropoietin receptors on cancer cells explain unexpected clinical findings? J Clin Oncol 2006; 24: 4708-4713.
9. Khuri FR: Weighing the hazards of erythropoiesis stimulation in patients with cancer. N Engl J Med 2007; 356: 2445-2448.
In Deutschland stehen vier Präparate zur Verfügung: die rekombinanten humanen Epoetine alfa (Erypo®) und beta (NeoRecormon®), das Epoetinanalogon Darbepoetin alfa (Aranesp®), das aufgrund einer veränderten Struktur eine zwei- bis dreimal längere Halbwertszeit aufweist, und seit kurzem Epoetin delta (Dynepo®), das jedoch nur für die Behandlung der renalen Anämie zugelassen ist. In den kommenden Monaten wird darüber hinaus die Markteinführung von drei Epoetin-Generikapräparaten erwartet (Binocrit®, Epoetin alfa Hexal® und Abseamed®). Aktuell wurde in der EU Mircera® zugelassen, der erste Vertreter einer neuen Arzneimittelklasse, den kontinuierlichen Erythropoetinrezeptor-Aktivatoren (CERA). In 2005 lag das Verordnungsvolumen von Epoetinpräparaten in Deutschland bei etwa 24 Mio. DDD, was Umsatzkosten von 369 Mio. Euro entspricht (zum Vergleich: das umsatzstärkste Arzneimittel war Durogesic® Pflaster mit 306,2 Mio. Euro)(1). Neuere Studienergebnisse haben in den vergangenen Monaten eine Diskussion des Nutzens und der Risiken von ESA ausgelöst und zu einer erneuten Bewertung durch die europäische Arzneimittelagentur (EMEA) geführt.
Die im November des letzten Jahres veröffentlichten Ergebnisse der CHOIR- und der CREATE-Studie sowie eine Metaanalyse aus dem Februar diesen Jahres haben gezeigt, dass bei renaler Anämie eine Anhebung des Hämoglobinwertes auf 13 bis 15 g/dl im Vergleich mit niedrigen Hb-Zielwerten (10,5 bis 11,5 g/dl) mit einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Ereignisse verbunden sein kann (2–4).
Drei Studien zum Einsatz bei Kopf-Hals-Tumoren, Mammakarzinomen und nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) zeigten eine höhere Letalität in den jeweiligen ESA-Gruppen als in den Kontrollgruppen (5–7). In den Studien zu Kopf-Hals-Tumoren und NSCLC wurden Patienten eingeschlossen, die keine Chemotherapie erhielten, bei denen also ein Einsatz außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete (Off-label-use) von ESA vorlag. In der Nachuntersuchung einer Subgruppe der Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren korrelierte die schlechtere Prognose (progressionsfreies Überleben) in der ESA-Gruppe mit der Expression von Erythropoetinrezeptoren auf Tumorzellen (8). Drei weitere, bislang unveröffentlichte Studien erhärten den Verdacht auf Verschlechterung der Prognose bei Tumorpatienten durch die Gabe von ESA (9).
Aktualisierte Empfehlungen des Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) bei der EMEA zur Anwendung von ESA sind im September zu erwarten. Bis dahin sollten aus Sicht der AkdÄ vor dem Hintergrund der dargestellten Studienergebnisse folgende Punkte bei dem Einsatz der oben genannten ESA beachtet werden:
- Therapieziel bei der Behandlung mit ESA ist die Vermeidung von Anämiesymptomen und die Reduktion von Bluttransfusionen;
- Bei Patienten mit renaler Anämie sollte in Abhängigkeit von der Symptomatik ein Hämoglobinwert zwischen 10 und 12 g/dl angestrebt werden;
- Bei chemotherapieinduzierter Anämie kann bei einem Hb-Wert < 11 g/dl und Anämiesymptomatik der Einsatz von ESA erwogen werden, ein Hb-Wert von > 12 g/dl sollte nicht überschritten werden;
- Von einem Einsatz der ESA außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete, also z. B. bei Tumorpatienten, die keine Chemotherapie erhalten, wird dringend abgeraten.
Die an der Tumorprogression unter Therapie mit ESA beteiligten pathophysiologischen Mechanismen und die Bedeutung der Expression von Erythropoetinrezeptoren auf Tumorzellen erfordern weitere Untersuchungen.
Literatur
1. Schwabe U, Paffrath D (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2006. Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2007
2. Drueke TB, Locatelli F, Clyne N et al.: Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 2006; 355: 2071-2084.
3. Phrommintikul A, Haas SJ, Elsik M, Krum H: Mortality and target haemoglobin concentrations in anaemic patients with chronic kidney disease treated with erythropoietin: a meta-analysis. Lancet 2007; 369: 381-388.
4. Singh AK, Szczech L, Tang KL et al.: Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006; 355: 2085-2098.
5. Henke M, Laszig R, Rube C et al.: Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362: 1255-1260.
6. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M et al.: Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972.
7. Wright JR, Ung YC, Julian JA et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of erythropoietin in non-small-cell lung cancer with disease-related anemia. J Clin Oncol 2007; 25: 1027-1032.
8. Henke M, Mattern D, Pepe M et al.: Do erythropoietin receptors on cancer cells explain unexpected clinical findings? J Clin Oncol 2006; 24: 4708-4713.
9. Khuri FR: Weighing the hazards of erythropoiesis stimulation in patients with cancer. N Engl J Med 2007; 356: 2445-2448.
