Signifikanter Vorteil bei Gesamtüberlebenszeit von Patienten durch Behandlung mit Radium-223-Dichlorid festgestellt - sowohl mit als auch ohne Docetaxel-Vorbehandlung / Radium-223 verlängert signifikant die Zeit bis zum Auftreten des ersten symptomatischen skelettbezogenen Ereignisses / Alle wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkte mit Radium-223 erreicht und klinischer Nutzen für Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und symptomatischen Knochenmetastasen belegt
Die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) mit Radium-223-Dichlorid (Radium-223) von Bayer HealthCare wird in der Online-Ausgabe des New England Journal of Medicine (NEJM) vom 18. Juli publiziert. Die Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Radium-223 bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und symptomatischen Knochenmetastasen, die keine weiteren Metastasen in den inneren Organen aufwiesen. Die Daten dieser Studie bildeten die Grundlage für die im Mai 2013 erfolgte Zulassung durch die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) von Radium-223 (unter dem Handelsnamen Xofigo® injection).
In der ALSYMPCA-Studie konnte mit Radium-223 im Vergleich zu Placebo das Risiko zu Sterben signifikant um 30,5% gesenkt werden (HR=0,695). Sowohl Patienten, die vor Studienbeginn mit dem Chemotherapeutikum Docetaxel vorbehandelt waren, als auch Patienten ohne eine solche Vorbehandlung überlebten länger. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten zusätzlich zur Behandlung mit Radium-223 oder Placebo die bestmögliche Standardtherapie. Während der Studie wurde sowohl eine vorher geplante Zwischenauswertung (n=809) als auch eine aktualisierte Auswertung (n=921) vorgenommen. Die Vorteile bei der Gesamtüberlebenszeit fanden sich in beiden Auswertungen gleichermaßen.
"Die Lebensqualität und die Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit mit Radium-223 bedeutet für die Patienten einen enormen Fortschritt. Knochenmetastasen können sehr schmerzhaft sein und zum Tod bei Männern mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom führen", sagte Dr. Christopher Parker, Leitender Arzt in der Klinischen Onkologie des Royal Marsden Hospital und des Instituts für Cancer Research in London sowie Studienleiter der ALSYMPCA-Studie. "Diese Ergebnisse belegen unabhängig von einer chemotherapeutischen Vorbehandlung die signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit und erweitern unser Wissen über die potenziellen Einsatzmöglichkeiten und den Nutzen von Radium-223 bei diesen Patienten."
Im September 2009 hatte Bayer mit Algeta ASA (Oslo, Norwegen) eine Vereinbarung zur Entwicklung und Vermarktung von Radium-223 unterzeichnet. Demnach wird Bayer Radium-223 klinisch entwickeln, die zulassungsrelevanten Unterlagen bei den Gesundheitsbehörden einreichen und die weltweite Vermarktung betreiben. In den USA wird Bayer das Produkt gemeinsam mit Algeta US, LLC vermarkten.
Über die ALSYMPCA-Studie und ihre Ergebnisse
Die Phase-III-Studie ALSYMPCA war eine internationale, randomisierte, placebo-kontrollierte und doppelblind durchgeführte Studie zum Vergleich von Radium-223 mit Placebo bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und symptomatischen Knochenmetastasen, die keine weitere Metastasen in den inneren Organen aufwiesen. Mehr als 100 Zentren in 19 Ländern nahmen insgesamt 921 Patienten in die Studie auf. Eine Eingruppierung erfolgte danach, ob die Patienten vor Beginn der Studie bereits eine Chemotherapie mit Docetaxel erhalten hatten oder nicht. In die Studie aufgenommene Patienten erhielten die bestmögliche Standardtherapie und zusätzlich bis zu sechs intravenöse Injektionen mit Radium-223 bzw. Placebo, jeweils im Abstand von vier Wochen.
Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtüberlebenszeit. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Zeit bis zum Auftreten des ersten symptomatischen Skelett-Ereignisses (SSE oder symptomatic skeletal related event, definiert als externe Strahlentherapie zur Symptomlinderung, neuaufgetretene Knochenbrüche, Rückenmarkskompressionen oder tumorbezogene orthopädische Eingriffe).
Eine erfolgte oder nicht erfolgte Vorbehandlung mit Docetaxel hatte keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben bei Patienten, die mit Radium-223 behandelt wurden. In der Zwischenauswertung war das Sterberisiko mit Radium-223 bei Patienten mit Docetaxel-Vorbehandlung um 25% geringer im Vergleich zur Placebo-Gruppe (HR=0,755); bei nicht vorbehandelten Patienten betrug die Verminderung 39% (HR=0,611). In der aktualisierten Analyse konnte Radium-223 bei mit Docetaxel vorbehandelten Patienten das Sterberisiko um 29% im Vergleich zu Placebo reduzieren (HR=0,710), bei den nicht vorbehandelten Patienten um 26% (HR=0,745).
Radium-223 hatte zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung in der allgemeinen Studienpopulation die Gesamtüberlebenszeit signifikant verlängert (HR=0,695, p=0,00185); die mittlere Dauer der Gesamtüberlebenszeit lag bei Behandlung mit Radium-223 zusätzlich zur bestmöglichen Standardtherapie bei 14 Monaten, bei Behandlung mit Placebo zusätzlich zur bestmöglichen Standardtherapie bei 11,2 Monaten. Diese Ergebnisse wurden bei der aktualisierten Analyse bestätigt: Auch hier zeigte sich bei der Behandlung mit Radium-223 eine ähnliche signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (HR=0,695; median 14,9 Monate vs. 11,3 Monate).
Die wesentlichen sekundären Endpunkte in der ALSYMPCA-Studie belegen ebenfalls die Wirksamkeit von Radium-223. In der Zwischenauswertung hatte Radium-223 die Zeit bis zum Auftreten des ersten skelettbezogenen Ereignisses (SSE) im Vergleich zu Placebo signifikant verlängert (median 15,6 Monate vs. 9,8 Monate; HR=0,658, p<0,001).
Zusätzlich verzögerte Radium-223 signifikant das Fortschreiten der Erkrankung, sowohl gemessen mit Hilfe der alkalischen Phosphatase oder ALP (HR=0,167, p<0,00001), sowie gemessen mit Hilfe des prostataspezifischen Antigens PSA (HR=0,643, p<0,00001). ALP und PSA sind zwei wichtige Biomarker beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen. ALP ist ein Biomarker für die Knochengesundheit, PSA eignet sich als Biomarker zur Überwachung des Fortschreitens bei Prostatakarzinomen. Die aktualisierte Auswertung lieferte vergleichbare Ergebnisse.
Unerwünschte Ereignisse traten in der Patientengruppe, die mit Radium-223 behandelt wurde, seltener auf als in der Placebo-Gruppe (558 von 600 unter Radium-223 (93%), vs. 290 von 301 (96%)). Die meisten unerwünschten Ereignisse unter Radium-223 waren leicht bis mäßig ausgeprägt. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Radium-223-Gruppe (Auftreten bei mindestens 10% der Patienten) waren Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Thrombozytopenie. Unerwünschte Ereignisse im Schweregrad 3 oder 4 wurden bei 56,5% der Patienten unter Radium-223 und bei 62,5% der Patienten unter Placebo beobachtet. Die häufigsten hämatologischen Laborwertveränderungen (bei mindestens 5% der Patienten) waren Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie.
Über Radium-223-Dichlorid
Das Radiotherapeutikum Radium 223 ist ein sogenanntes "Alpha-Radiopharmazeutikum" das radioaktive Alphastrahlung abgibt und so gezielt gegen die Krebszellen in den Knochenmetastasen wirkt. Der aktive Wirkstoff des Medikaments ist das Radium-Isotop Radium-223, das Alpha-Partikel freisetzt. Aufgrund seiner Kalzium-ähnlichen Eigenschaften lagert es sich bevorzugt dort ein, wo neue Knochensubstanz entsteht, so auch im Bereich von Knochenmetastasen. Dort werden Alpha-Partikel freigesetzt, die zu Doppelstrangbrüchen der DNA in angrenzenden Zellen führen. Diese Alpha-Partikel haben eine sehr kurze Reichweite von weniger als 100 Mikrometern (0,1 Millimeter), wirken somit hauptsächlich im Bereich der Knochenmetastasen und schädigen daher nur minimal umliegendes Gewebe.
Radium-223 ist in den USA als Medikament zugelassen und wird unter dem Handelsnamen Xofigo® zur Behandlung von Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) mit Knochenmetastasen und ohne bekannte weitere Metastasen in den inneren Organen vertrieben. Derzeit liegen noch keine weiteren Zulassungen für Radium-223 außerhalb der USA vor. Bayer hat im Dezember 2012 einen Zulassungsantrag für Radium-223 bei der EMA zur Behandlung von Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und Knochenmetastasen eingereicht.
Über kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC) mit Knochenmetastasen
Prostatakrebs ist, nach Hautkrebs, weltweit die häufigste Krebsart bei Männern Schätzungen zufolge wurden im Jahr 2008 weltweit bei etwa 899.000 Patienten Prostatakrebs diagnostiziert, rund 258.000 starben an dieser Krankheit. Prostatakrebs ist die sechsthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern.
Die Mehrzahl aller Männer mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) hat radiologisch nachweisbare Knochenmetastasen. Haben sich die Krebszellen einmal in den Knochen festgesetzt, schädigen sie die Knochensubstanz und vermindern die Knochenfestigkeit. Schmerzen und Knochenbrüche sowie weitere Komplikationen sind die Folge und können die Gesundheit des betroffenen Mannes erheblich beeinträchtigen. Knochenmetastasen aufgrund eines Prostatakarzinoms finden sich typischerweise in der Lendenwirbelsäule, den Wirbelkörpern allgemein und im Beckenknochen. Tatsächlich sind Knochenmetastasen die Hauptursache von Krankheit und Tod bei Patienten mit CRPC.
Über Onkologie bei Bayer
Bayer engagiert sich dafür, Wissenschaft in ein besseres Leben für die Patienten umzusetzen. Das Entwicklungsportfolio des Unternehmens konzentriert sich auf innovative Medikamente. Das Onkologie-Portfolio von Bayer umfasst derzeit drei zugelassene Krebsmedikamente sowie mehrere Substanzen, die sich in der klinischen Entwicklung befinden. Zusammen zeigen diese Produkte den Forschungsansatz von Bayer: Die Konzentration auf neuartige biologische Ansatzpunkte und Signalwege mit dem Potential, die gegenwärtige Krebstherapie zu verbessern.
Zukunftsgerichtete Aussagen
Diese Presseinformation kann bestimmte in die Zukunft gerichtete Aussagen enthalten, die auf den gegenwärtigen Annahmen und Prognosen der Unternehmensleitung des Bayer-Konzerns bzw. seiner Teilkonzerne beruhen. Verschiedene bekannte wie auch unbekannte Risiken, Ungewissheiten und andere Faktoren können dazu führen, dass die tatsächlichen Ergebnisse, die Finanzlage, die Entwicklung oder die Performance der Gesellschaft wesentlich von den hier gegebenen Einschätzungen abweichen. Diese Faktoren schließen diejenigen ein, die Bayer in veröffentlichten Berichten beschrieben hat. Diese Berichte stehen auf der Bayer-Webseite http://www.bayer.de zur Verfügung. Die Gesellschaft übernimmt keinerlei Verpflichtung, solche zukunftsgerichteten Aussagen fortzuschreiben und an zukünftige Ereignisse oder Entwicklungen anzupassen.
Die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) mit Radium-223-Dichlorid (Radium-223) von Bayer HealthCare wird in der Online-Ausgabe des New England Journal of Medicine (NEJM) vom 18. Juli publiziert. Die Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Radium-223 bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und symptomatischen Knochenmetastasen, die keine weiteren Metastasen in den inneren Organen aufwiesen. Die Daten dieser Studie bildeten die Grundlage für die im Mai 2013 erfolgte Zulassung durch die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) von Radium-223 (unter dem Handelsnamen Xofigo® injection).
In der ALSYMPCA-Studie konnte mit Radium-223 im Vergleich zu Placebo das Risiko zu Sterben signifikant um 30,5% gesenkt werden (HR=0,695). Sowohl Patienten, die vor Studienbeginn mit dem Chemotherapeutikum Docetaxel vorbehandelt waren, als auch Patienten ohne eine solche Vorbehandlung überlebten länger. Alle in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten zusätzlich zur Behandlung mit Radium-223 oder Placebo die bestmögliche Standardtherapie. Während der Studie wurde sowohl eine vorher geplante Zwischenauswertung (n=809) als auch eine aktualisierte Auswertung (n=921) vorgenommen. Die Vorteile bei der Gesamtüberlebenszeit fanden sich in beiden Auswertungen gleichermaßen.
"Die Lebensqualität und die Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit mit Radium-223 bedeutet für die Patienten einen enormen Fortschritt. Knochenmetastasen können sehr schmerzhaft sein und zum Tod bei Männern mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom führen", sagte Dr. Christopher Parker, Leitender Arzt in der Klinischen Onkologie des Royal Marsden Hospital und des Instituts für Cancer Research in London sowie Studienleiter der ALSYMPCA-Studie. "Diese Ergebnisse belegen unabhängig von einer chemotherapeutischen Vorbehandlung die signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit und erweitern unser Wissen über die potenziellen Einsatzmöglichkeiten und den Nutzen von Radium-223 bei diesen Patienten."
Im September 2009 hatte Bayer mit Algeta ASA (Oslo, Norwegen) eine Vereinbarung zur Entwicklung und Vermarktung von Radium-223 unterzeichnet. Demnach wird Bayer Radium-223 klinisch entwickeln, die zulassungsrelevanten Unterlagen bei den Gesundheitsbehörden einreichen und die weltweite Vermarktung betreiben. In den USA wird Bayer das Produkt gemeinsam mit Algeta US, LLC vermarkten.
Über die ALSYMPCA-Studie und ihre Ergebnisse
Die Phase-III-Studie ALSYMPCA war eine internationale, randomisierte, placebo-kontrollierte und doppelblind durchgeführte Studie zum Vergleich von Radium-223 mit Placebo bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und symptomatischen Knochenmetastasen, die keine weitere Metastasen in den inneren Organen aufwiesen. Mehr als 100 Zentren in 19 Ländern nahmen insgesamt 921 Patienten in die Studie auf. Eine Eingruppierung erfolgte danach, ob die Patienten vor Beginn der Studie bereits eine Chemotherapie mit Docetaxel erhalten hatten oder nicht. In die Studie aufgenommene Patienten erhielten die bestmögliche Standardtherapie und zusätzlich bis zu sechs intravenöse Injektionen mit Radium-223 bzw. Placebo, jeweils im Abstand von vier Wochen.
Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtüberlebenszeit. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Zeit bis zum Auftreten des ersten symptomatischen Skelett-Ereignisses (SSE oder symptomatic skeletal related event, definiert als externe Strahlentherapie zur Symptomlinderung, neuaufgetretene Knochenbrüche, Rückenmarkskompressionen oder tumorbezogene orthopädische Eingriffe).
Eine erfolgte oder nicht erfolgte Vorbehandlung mit Docetaxel hatte keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben bei Patienten, die mit Radium-223 behandelt wurden. In der Zwischenauswertung war das Sterberisiko mit Radium-223 bei Patienten mit Docetaxel-Vorbehandlung um 25% geringer im Vergleich zur Placebo-Gruppe (HR=0,755); bei nicht vorbehandelten Patienten betrug die Verminderung 39% (HR=0,611). In der aktualisierten Analyse konnte Radium-223 bei mit Docetaxel vorbehandelten Patienten das Sterberisiko um 29% im Vergleich zu Placebo reduzieren (HR=0,710), bei den nicht vorbehandelten Patienten um 26% (HR=0,745).
Radium-223 hatte zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung in der allgemeinen Studienpopulation die Gesamtüberlebenszeit signifikant verlängert (HR=0,695, p=0,00185); die mittlere Dauer der Gesamtüberlebenszeit lag bei Behandlung mit Radium-223 zusätzlich zur bestmöglichen Standardtherapie bei 14 Monaten, bei Behandlung mit Placebo zusätzlich zur bestmöglichen Standardtherapie bei 11,2 Monaten. Diese Ergebnisse wurden bei der aktualisierten Analyse bestätigt: Auch hier zeigte sich bei der Behandlung mit Radium-223 eine ähnliche signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (HR=0,695; median 14,9 Monate vs. 11,3 Monate).
Die wesentlichen sekundären Endpunkte in der ALSYMPCA-Studie belegen ebenfalls die Wirksamkeit von Radium-223. In der Zwischenauswertung hatte Radium-223 die Zeit bis zum Auftreten des ersten skelettbezogenen Ereignisses (SSE) im Vergleich zu Placebo signifikant verlängert (median 15,6 Monate vs. 9,8 Monate; HR=0,658, p<0,001).
Zusätzlich verzögerte Radium-223 signifikant das Fortschreiten der Erkrankung, sowohl gemessen mit Hilfe der alkalischen Phosphatase oder ALP (HR=0,167, p<0,00001), sowie gemessen mit Hilfe des prostataspezifischen Antigens PSA (HR=0,643, p<0,00001). ALP und PSA sind zwei wichtige Biomarker beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen. ALP ist ein Biomarker für die Knochengesundheit, PSA eignet sich als Biomarker zur Überwachung des Fortschreitens bei Prostatakarzinomen. Die aktualisierte Auswertung lieferte vergleichbare Ergebnisse.
Unerwünschte Ereignisse traten in der Patientengruppe, die mit Radium-223 behandelt wurde, seltener auf als in der Placebo-Gruppe (558 von 600 unter Radium-223 (93%), vs. 290 von 301 (96%)). Die meisten unerwünschten Ereignisse unter Radium-223 waren leicht bis mäßig ausgeprägt. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Radium-223-Gruppe (Auftreten bei mindestens 10% der Patienten) waren Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Thrombozytopenie. Unerwünschte Ereignisse im Schweregrad 3 oder 4 wurden bei 56,5% der Patienten unter Radium-223 und bei 62,5% der Patienten unter Placebo beobachtet. Die häufigsten hämatologischen Laborwertveränderungen (bei mindestens 5% der Patienten) waren Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie.
Über Radium-223-Dichlorid
Das Radiotherapeutikum Radium 223 ist ein sogenanntes "Alpha-Radiopharmazeutikum" das radioaktive Alphastrahlung abgibt und so gezielt gegen die Krebszellen in den Knochenmetastasen wirkt. Der aktive Wirkstoff des Medikaments ist das Radium-Isotop Radium-223, das Alpha-Partikel freisetzt. Aufgrund seiner Kalzium-ähnlichen Eigenschaften lagert es sich bevorzugt dort ein, wo neue Knochensubstanz entsteht, so auch im Bereich von Knochenmetastasen. Dort werden Alpha-Partikel freigesetzt, die zu Doppelstrangbrüchen der DNA in angrenzenden Zellen führen. Diese Alpha-Partikel haben eine sehr kurze Reichweite von weniger als 100 Mikrometern (0,1 Millimeter), wirken somit hauptsächlich im Bereich der Knochenmetastasen und schädigen daher nur minimal umliegendes Gewebe.
Radium-223 ist in den USA als Medikament zugelassen und wird unter dem Handelsnamen Xofigo® zur Behandlung von Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) mit Knochenmetastasen und ohne bekannte weitere Metastasen in den inneren Organen vertrieben. Derzeit liegen noch keine weiteren Zulassungen für Radium-223 außerhalb der USA vor. Bayer hat im Dezember 2012 einen Zulassungsantrag für Radium-223 bei der EMA zur Behandlung von Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und Knochenmetastasen eingereicht.
Über kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC) mit Knochenmetastasen
Prostatakrebs ist, nach Hautkrebs, weltweit die häufigste Krebsart bei Männern Schätzungen zufolge wurden im Jahr 2008 weltweit bei etwa 899.000 Patienten Prostatakrebs diagnostiziert, rund 258.000 starben an dieser Krankheit. Prostatakrebs ist die sechsthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern.
Die Mehrzahl aller Männer mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) hat radiologisch nachweisbare Knochenmetastasen. Haben sich die Krebszellen einmal in den Knochen festgesetzt, schädigen sie die Knochensubstanz und vermindern die Knochenfestigkeit. Schmerzen und Knochenbrüche sowie weitere Komplikationen sind die Folge und können die Gesundheit des betroffenen Mannes erheblich beeinträchtigen. Knochenmetastasen aufgrund eines Prostatakarzinoms finden sich typischerweise in der Lendenwirbelsäule, den Wirbelkörpern allgemein und im Beckenknochen. Tatsächlich sind Knochenmetastasen die Hauptursache von Krankheit und Tod bei Patienten mit CRPC.
Über Onkologie bei Bayer
Bayer engagiert sich dafür, Wissenschaft in ein besseres Leben für die Patienten umzusetzen. Das Entwicklungsportfolio des Unternehmens konzentriert sich auf innovative Medikamente. Das Onkologie-Portfolio von Bayer umfasst derzeit drei zugelassene Krebsmedikamente sowie mehrere Substanzen, die sich in der klinischen Entwicklung befinden. Zusammen zeigen diese Produkte den Forschungsansatz von Bayer: Die Konzentration auf neuartige biologische Ansatzpunkte und Signalwege mit dem Potential, die gegenwärtige Krebstherapie zu verbessern.
Zukunftsgerichtete Aussagen
Diese Presseinformation kann bestimmte in die Zukunft gerichtete Aussagen enthalten, die auf den gegenwärtigen Annahmen und Prognosen der Unternehmensleitung des Bayer-Konzerns bzw. seiner Teilkonzerne beruhen. Verschiedene bekannte wie auch unbekannte Risiken, Ungewissheiten und andere Faktoren können dazu führen, dass die tatsächlichen Ergebnisse, die Finanzlage, die Entwicklung oder die Performance der Gesellschaft wesentlich von den hier gegebenen Einschätzungen abweichen. Diese Faktoren schließen diejenigen ein, die Bayer in veröffentlichten Berichten beschrieben hat. Diese Berichte stehen auf der Bayer-Webseite http://www.bayer.de zur Verfügung. Die Gesellschaft übernimmt keinerlei Verpflichtung, solche zukunftsgerichteten Aussagen fortzuschreiben und an zukünftige Ereignisse oder Entwicklungen anzupassen.
