Dass Menschen mit Depressionen vom Wirkstoff Reboxetin profitieren können, ist wissenschaftlich nicht nachgewiesen. Klinische Studien liefern jedoch Nutzenbelege für Bupropion XL und Mirtazapin: Beide Wirkstoffe können die Beschwerden lindern. Zu diesem Ergebnis kommt der am 24. November 2009 veröffentlichte Abschlussbericht des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).
Die abschließende Bewertung von Reboxetin und Mirtazapin ist erst möglich geworden, nachdem Hersteller zuvor unter Verschluss gehaltene Daten offen gelegt haben. Der Vorgang unterstreicht erneut, wie notwendig eine verbindliche Regelung ist, wonach alle klinischen Studien bei Beginn registriert und ihre Ergebnisse nach Abschluss veröffentlicht werden müssen.
Hersteller liefern Daten erst auf öffentlichen Druck hin
In seinem Anfang Juni 2009 veröffentlichten Vorbericht hatte das IQWiG lediglich die Bewertungsergebnisse von Bupropion XL uneingeschränkt präsentieren können. Für Mirtazapin hatte es die Aussagen unter einen Vorbehalt stellen müssen, weil nicht auszuschließen war, dass Studiendaten, die der Hersteller Essex Pharma nicht zur Verfügung gestellt hatte, das Ergebnis maßgeblich beeinflussen könnten. Bei Reboxetin verzichtete das IQWiG völlig auf eine Auswertung der bis dahin öffentlich zugänglichen Studiendaten. Denn es war offenkundig, dass der Hersteller, die Firma Pfizer, knapp zwei Drittel aller bislang in Studien erhobenen Daten unter Verschluss hielt und eine Auswertung der verfügbaren Daten allein ein verzerrtes Bild ergeben hätte. Trotz mehrfacher Anfragen hatte sich Pfizer bis dahin geweigert, dem IQWiG eine Liste aller publizierten und unpublizierten Daten zur Verfügung zu stellen.
Nach Erscheinen des Vorberichts entschlossen sich jedoch die Firmen Pfizer und Essex Pharma, die unveröffentlichten Daten und Informationen über Studien zugänglich zu machen. Erst jetzt war eine Bewertung aller drei Wirkstoffe auf vollständiger Datenbasis möglich.
Die Analyse der vollständigen Daten zeigt, dass die Entscheidung des IQWiG richtig war, auf eine Bewertung von Reboxetin ausschließlich auf Basis der publizierten Daten zu verzichten. Denn die Zusammenfassung der Ergebnisse der veröffentlichten und nicht veröffentlichten Studien belegt keinen Nutzen von Reboxetin, während die Daten aus den veröffentlichten Studien einen Nutzen suggerieren.
Vielfältige Aspekte berücksichtigt
Dem Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) folgend, suchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nach Studien, die die Wirkstoffe entweder mit einem Scheinmedikament (Plazebo), die Wirkstoffe untereinander oder mit einem weiteren Antidepressivum verglichen. Die Studien konnten sowohl die Akuttherapie als auch die Rückfallprävention untersuchen.
Kriterien der Nutzenbewertung waren neben der Veränderung von depressionsbedingten Beschwerden (Remission, Response) und Begleitsymptomen wie Angst, Schmerz oder Schlafstörungen auch die Sterblichkeit, Suizidalität, Lebensqualität, Umgang mit Alltagssituationen (soziales Funktionsniveau) sowie unerwünschte Wirkungen.
Reboxetin: Belege für Schaden, nicht aber für Nutzen
Zum Wirkstoff Reboxetin standen dem IQWiG bei der Erstellung des Abschlussberichts insgesamt 17 Studien zur Verfügung. Wie deren Auswertung zeigt, gibt es darin weder für die Akuttherapie noch für die Rückfallprävention einen Beleg für einen Nutzen. Weder sprachen die Patientinnen und Patienten besser auf die Therapie an als bei einem Scheinmedikament noch konnten sie ihren Alltag besser bewältigen.
Lediglich für zwei spezielle Situationen gibt es Hinweise auf einen Nutzen: Eine sehr kleine Studie mit insgesamt 52 stationär behandelten Patienten liefert einen Hinweis, dass die mit Reboxetin Behandelten besser auf die Therapie ansprechen als bei einem Scheinmedikament. Dass die depressionstypischen Symptome ganz verschwinden, konnte auch in dieser Studie nicht gezeigt werden. Eine weitere Studie mit ambulant Behandelten gibt ebenfalls Hinweise, allerdings ausschließlich für die Rückfallprävention. In der Kurzzeitakuttherapie lindert Reboxetin die Symptome der Depression weniger gut als Medikamente aus der Wirkstoffklasse der SSRI.
Dem fehlenden Nachweis eines Nutzens von Reboxetin stehen Belege für einen Schaden gegenüber: Sowohl im Vergleich zu Placebo als auch im Vergleich mit dem Wirkstoff Fluoxetin, einem weiteren Antidepressivum aus der Klasse der Selektiven Serotonin Wiederaufnahmehemmer (SSRI), brachen Patientinnen und Patienten die Therapie häufiger wegen unerwünschter Nebenwirkungen ab.
Mirtazapin: Patienten sprechen besser auf Therapie an als bei Placebo
Bei Mirtazapin konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler 27 Studien in die Bewertung einbeziehen. Da nun vollständige Informationen zu diesen Studien zur Verfügung standen, muss das IQWiG die Ergebnisse im Unterschied zum Vorbericht auch nicht länger unter einen Vorbehalt stellen.
Im Vergleich mit Placebo gibt es einen Beleg, dass in der Akutbehandlung mehr Patienten eine Besserung der Depression verspürten, wenn sie mit Mirtazapin behandelt wurden. Die Aussichten auf eine völlige Heilung waren in der Mirtazapin-Gruppe nicht besser als in der Placebo-Gruppe. Allerdings wurde dieser Aspekt für Mirtazapin nur in einer Studie untersucht. Mirtazapin erwies sich in zahlreichen Vergleichen mit anderen Antidepressiva nicht als überlegen. Es zeigte sich auch, dass mit Mirtazapin behandelte Patienten die Therapie häufiger wegen Nebenwirkungen (unerwünschter Ereignisse) abbrachen als die mit Placebo oder mit einigen anderen Antidepressiva behandelten Patienten.
Bupropion: Bei einigen Patienten sind Symptome völlig verschwunden
Zum Wirkstoff Bupropion XL wurden in der Recherche 7 Studien identifiziert, deren Studienberichte dem Institut von Herstellerseite vollständig zur Verfügung gestellt wurden. Für diesen Wirkstoff ergeben sich im Vergleich mit Placebo in der Akuttherapie und zur Vorbeugung eines Rückfalls in eine sogenannte Winterdepression Belege für einen Nutzen. Bei einigen Patienten verringerten sich die Symptome soweit, dass sie die Kriterien für eine Diagnose "Depression" nicht mehr erfüllten (Remission). Hinweise auf Schäden fanden sich hier dagegen nicht.
Venlafaxin XR ist der einzige Wirkstoff, mit dem Bupropion XL in Studien verglichen wurde: In der Akuttherapie zeigt sich Bupropion XL gegenüber Venlafaxin XR als unterlegen. Weitere Details finden sich in der Kurzfassung des Vorberichts (siehe unten).
Pflicht zur Veröffentlichung von Studienergebnissen gesetzlich regeln
Wie der Prozess der Erstellung dieses Berichts zeigt, führt mangelnde Kooperationsbereitschaft der Hersteller zu begrenzt aussagekräftigen Nutzenbewertungen und verzögert die Erstellung der Bewertungen erheblich. "Verschweigen von Studiendaten ist kein Kavaliersdelikt", sagt IQWiG-Leiter Peter Sawicki. "Die Studiensponsoren nehmen Patienten und Ärzten die Möglichkeit, sich informiert über verschiedene Therapieoptionen zu entscheiden. Wie das Beispiel Reboxetin zeigt, kann das Verschweigen von Studiendaten dazu führen, dass Patienten ein Medikament bekommen, für das es keinen Nutzenbeleg gibt, das aber einen Schaden verursachen kann." Zudem werde nicht nur die Arbeit des Instituts selbst behindert, sondern auch die des G-BA. "Denn dem G-BA fehlt dann die verlässliche wissenschaftliche Basis, die er für seine Entscheidungen über die Erstattungsfähigkeit von Medikamenten braucht", so der Institutsleiter. Die Position des IQWiG in dieser Frage beschreibt eine zweite Pressemitteilung (siehe unten).
Reboxetin wurde im Dezember 1997 in Deutschland zugelassen. Die deutsche Zulassungsbehörde hatte seinerzeit jedoch nicht alle Studien berücksichtigen können, die das IQWiG ausgewertet hat. Denn der IQWiG-Bericht bezieht auch Studien ein, die nach 1997 abgeschlossen wurden. Für die USA hat der Hersteller Pfizer ebenfalls eine Zulassung beantragt, die aber 2001 offenbar nicht erteilt wurde.
Zum Ablauf der Berichtserstellung
Die vorläufigen Ergebnisse, den sogenannten Vorbericht in der Version 1.0, hatte das IQWiG im Juni 2009 veröffentlicht undzur Diskussion gestellt. Nach dem Ende des Stellungnahmeverfahrens wurde der Vorbericht überarbeitet und als Abschlussbericht Anfang November 2009 an den Auftraggeber versandt. Eine Dokumentation der schriftlichen Stellungnahmen sowie ein Protokoll der mündlichen Erörterung werden in einem eigenen Dokument zeitgleich mit dem Abschlussbericht publiziert. Der Bericht wurde gemeinsam mit externen Sachverständigen erstellt.
Die abschließende Bewertung von Reboxetin und Mirtazapin ist erst möglich geworden, nachdem Hersteller zuvor unter Verschluss gehaltene Daten offen gelegt haben. Der Vorgang unterstreicht erneut, wie notwendig eine verbindliche Regelung ist, wonach alle klinischen Studien bei Beginn registriert und ihre Ergebnisse nach Abschluss veröffentlicht werden müssen.
Hersteller liefern Daten erst auf öffentlichen Druck hin
In seinem Anfang Juni 2009 veröffentlichten Vorbericht hatte das IQWiG lediglich die Bewertungsergebnisse von Bupropion XL uneingeschränkt präsentieren können. Für Mirtazapin hatte es die Aussagen unter einen Vorbehalt stellen müssen, weil nicht auszuschließen war, dass Studiendaten, die der Hersteller Essex Pharma nicht zur Verfügung gestellt hatte, das Ergebnis maßgeblich beeinflussen könnten. Bei Reboxetin verzichtete das IQWiG völlig auf eine Auswertung der bis dahin öffentlich zugänglichen Studiendaten. Denn es war offenkundig, dass der Hersteller, die Firma Pfizer, knapp zwei Drittel aller bislang in Studien erhobenen Daten unter Verschluss hielt und eine Auswertung der verfügbaren Daten allein ein verzerrtes Bild ergeben hätte. Trotz mehrfacher Anfragen hatte sich Pfizer bis dahin geweigert, dem IQWiG eine Liste aller publizierten und unpublizierten Daten zur Verfügung zu stellen.
Nach Erscheinen des Vorberichts entschlossen sich jedoch die Firmen Pfizer und Essex Pharma, die unveröffentlichten Daten und Informationen über Studien zugänglich zu machen. Erst jetzt war eine Bewertung aller drei Wirkstoffe auf vollständiger Datenbasis möglich.
Die Analyse der vollständigen Daten zeigt, dass die Entscheidung des IQWiG richtig war, auf eine Bewertung von Reboxetin ausschließlich auf Basis der publizierten Daten zu verzichten. Denn die Zusammenfassung der Ergebnisse der veröffentlichten und nicht veröffentlichten Studien belegt keinen Nutzen von Reboxetin, während die Daten aus den veröffentlichten Studien einen Nutzen suggerieren.
Vielfältige Aspekte berücksichtigt
Dem Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) folgend, suchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nach Studien, die die Wirkstoffe entweder mit einem Scheinmedikament (Plazebo), die Wirkstoffe untereinander oder mit einem weiteren Antidepressivum verglichen. Die Studien konnten sowohl die Akuttherapie als auch die Rückfallprävention untersuchen.
Kriterien der Nutzenbewertung waren neben der Veränderung von depressionsbedingten Beschwerden (Remission, Response) und Begleitsymptomen wie Angst, Schmerz oder Schlafstörungen auch die Sterblichkeit, Suizidalität, Lebensqualität, Umgang mit Alltagssituationen (soziales Funktionsniveau) sowie unerwünschte Wirkungen.
Reboxetin: Belege für Schaden, nicht aber für Nutzen
Zum Wirkstoff Reboxetin standen dem IQWiG bei der Erstellung des Abschlussberichts insgesamt 17 Studien zur Verfügung. Wie deren Auswertung zeigt, gibt es darin weder für die Akuttherapie noch für die Rückfallprävention einen Beleg für einen Nutzen. Weder sprachen die Patientinnen und Patienten besser auf die Therapie an als bei einem Scheinmedikament noch konnten sie ihren Alltag besser bewältigen.
Lediglich für zwei spezielle Situationen gibt es Hinweise auf einen Nutzen: Eine sehr kleine Studie mit insgesamt 52 stationär behandelten Patienten liefert einen Hinweis, dass die mit Reboxetin Behandelten besser auf die Therapie ansprechen als bei einem Scheinmedikament. Dass die depressionstypischen Symptome ganz verschwinden, konnte auch in dieser Studie nicht gezeigt werden. Eine weitere Studie mit ambulant Behandelten gibt ebenfalls Hinweise, allerdings ausschließlich für die Rückfallprävention. In der Kurzzeitakuttherapie lindert Reboxetin die Symptome der Depression weniger gut als Medikamente aus der Wirkstoffklasse der SSRI.
Dem fehlenden Nachweis eines Nutzens von Reboxetin stehen Belege für einen Schaden gegenüber: Sowohl im Vergleich zu Placebo als auch im Vergleich mit dem Wirkstoff Fluoxetin, einem weiteren Antidepressivum aus der Klasse der Selektiven Serotonin Wiederaufnahmehemmer (SSRI), brachen Patientinnen und Patienten die Therapie häufiger wegen unerwünschter Nebenwirkungen ab.
Mirtazapin: Patienten sprechen besser auf Therapie an als bei Placebo
Bei Mirtazapin konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler 27 Studien in die Bewertung einbeziehen. Da nun vollständige Informationen zu diesen Studien zur Verfügung standen, muss das IQWiG die Ergebnisse im Unterschied zum Vorbericht auch nicht länger unter einen Vorbehalt stellen.
Im Vergleich mit Placebo gibt es einen Beleg, dass in der Akutbehandlung mehr Patienten eine Besserung der Depression verspürten, wenn sie mit Mirtazapin behandelt wurden. Die Aussichten auf eine völlige Heilung waren in der Mirtazapin-Gruppe nicht besser als in der Placebo-Gruppe. Allerdings wurde dieser Aspekt für Mirtazapin nur in einer Studie untersucht. Mirtazapin erwies sich in zahlreichen Vergleichen mit anderen Antidepressiva nicht als überlegen. Es zeigte sich auch, dass mit Mirtazapin behandelte Patienten die Therapie häufiger wegen Nebenwirkungen (unerwünschter Ereignisse) abbrachen als die mit Placebo oder mit einigen anderen Antidepressiva behandelten Patienten.
Bupropion: Bei einigen Patienten sind Symptome völlig verschwunden
Zum Wirkstoff Bupropion XL wurden in der Recherche 7 Studien identifiziert, deren Studienberichte dem Institut von Herstellerseite vollständig zur Verfügung gestellt wurden. Für diesen Wirkstoff ergeben sich im Vergleich mit Placebo in der Akuttherapie und zur Vorbeugung eines Rückfalls in eine sogenannte Winterdepression Belege für einen Nutzen. Bei einigen Patienten verringerten sich die Symptome soweit, dass sie die Kriterien für eine Diagnose "Depression" nicht mehr erfüllten (Remission). Hinweise auf Schäden fanden sich hier dagegen nicht.
Venlafaxin XR ist der einzige Wirkstoff, mit dem Bupropion XL in Studien verglichen wurde: In der Akuttherapie zeigt sich Bupropion XL gegenüber Venlafaxin XR als unterlegen. Weitere Details finden sich in der Kurzfassung des Vorberichts (siehe unten).
Pflicht zur Veröffentlichung von Studienergebnissen gesetzlich regeln
Wie der Prozess der Erstellung dieses Berichts zeigt, führt mangelnde Kooperationsbereitschaft der Hersteller zu begrenzt aussagekräftigen Nutzenbewertungen und verzögert die Erstellung der Bewertungen erheblich. "Verschweigen von Studiendaten ist kein Kavaliersdelikt", sagt IQWiG-Leiter Peter Sawicki. "Die Studiensponsoren nehmen Patienten und Ärzten die Möglichkeit, sich informiert über verschiedene Therapieoptionen zu entscheiden. Wie das Beispiel Reboxetin zeigt, kann das Verschweigen von Studiendaten dazu führen, dass Patienten ein Medikament bekommen, für das es keinen Nutzenbeleg gibt, das aber einen Schaden verursachen kann." Zudem werde nicht nur die Arbeit des Instituts selbst behindert, sondern auch die des G-BA. "Denn dem G-BA fehlt dann die verlässliche wissenschaftliche Basis, die er für seine Entscheidungen über die Erstattungsfähigkeit von Medikamenten braucht", so der Institutsleiter. Die Position des IQWiG in dieser Frage beschreibt eine zweite Pressemitteilung (siehe unten).
Reboxetin wurde im Dezember 1997 in Deutschland zugelassen. Die deutsche Zulassungsbehörde hatte seinerzeit jedoch nicht alle Studien berücksichtigen können, die das IQWiG ausgewertet hat. Denn der IQWiG-Bericht bezieht auch Studien ein, die nach 1997 abgeschlossen wurden. Für die USA hat der Hersteller Pfizer ebenfalls eine Zulassung beantragt, die aber 2001 offenbar nicht erteilt wurde.
Zum Ablauf der Berichtserstellung
Die vorläufigen Ergebnisse, den sogenannten Vorbericht in der Version 1.0, hatte das IQWiG im Juni 2009 veröffentlicht undzur Diskussion gestellt. Nach dem Ende des Stellungnahmeverfahrens wurde der Vorbericht überarbeitet und als Abschlussbericht Anfang November 2009 an den Auftraggeber versandt. Eine Dokumentation der schriftlichen Stellungnahmen sowie ein Protokoll der mündlichen Erörterung werden in einem eigenen Dokument zeitgleich mit dem Abschlussbericht publiziert. Der Bericht wurde gemeinsam mit externen Sachverständigen erstellt.
