Anfang 2014 hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) den Zusatznutzen von Ipilimumab bei nicht vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht. Der Hersteller reklamierte für diese Patienten einen deutlichen Zugewinn an Überlebenszeit und damit einen Zusatznutzen gegenüber Dacarbazin, der vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie. Der vom Hersteller angestellte indirekte Vergleich war allerdings zu unsicher, und der postulierte Effekt war zugunsten von Ipilimumab verzerrt. Daher war ein Zusatznutzen nicht belegt.
Im Rahmen zweier Addenda hat das Institut nun auch aktualisierte und korrigierte Hersteller-Analysen sowie einen möglichen Zusatznutzen gegenüber einer zweiten Vergleichstherapie geprüft. Am Ergebnis ändert sich aber nichts: Ein Zusatznutzen von Ipilimumab ist für nicht vorbehandelte Patienten gegenüber keiner der beiden Vergleichstherapien belegt.
Vorteil bei vorbehandelten Patienten
Ipilimumab ist ein monoklonaler Antikörper, der bei schwarzem Hautkrebs zum Einsatz kommt, wenn ein Melanom so weit fortgeschritten ist, dass es nicht mehr operativ entfernt werden kann oder Metastasen gebildet hat. Für bereits vorbehandelte Patienten legte der Hersteller 2012 aussagekräftigen Daten aus einer randomisierten kontrollierten Studie vor, die bei der Überlebenszeit auf einen erheblichen Vorteil von Ipilimumab im Vergleich zu einer "best supportive care" hinweisen, allerdings verbunden mit einem erheblichen Schadenspotenzial.
Effekte bei nicht Vorbehandelten nicht interpretierbar
Die europäische Zulassung wurde im Oktober 2013 auf Patientinnen und Patienten erweitert, die noch nicht wegen ihres fortgeschrittenen Melanoms behandelt wurden. Daraufhin machte der Hersteller in einem neuen Dossier auch für diese Gruppe einen Zusatznutzen gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie Dacarbazin geltend. Dem schloss sich das IQWiG nicht an, da die vom Hersteller vorgelegten Therapieeffekte nicht interpretierbar waren: Der maßgebliche indirekte, nicht adjustierte Vergleich war von zu geringer Güte, die Ergebnisse waren zugunsten von Ipilimumab verzerrt und die Analyse hatte nicht alle relevanten Störgrößen berücksichtigt.
Nachbewertung in zwei Addenda
In seinem Dossier hatte der Hersteller außerdem Daten zum Vergleich von Ipilimumab und Vemurafenib vorgelegt, die das IQWiG in seiner Dossierbewertung nicht untersuchte, da Vemurafenib vom G-BA zunächst nicht als zweckmäßige Vergleichstherapie benannt war. Kurz vor Fertigstellung der IQWiG-Dossierbewertung erteilte der G-BA dem Institut im März 2014 den Auftrag, einen potenziellen Zusatznutzen auch gegenüber Vemurafenib zu prüfen. Zudem reichte der Hersteller im Stellungnahmeverfahren zur Dossierbewertung im April 2014 korrigierte und aktualisierte Datenanalysen ein, die das IQWiG nun im Auftrag des G-BA in einem zweiten Addendum bewertet hat.
Indirekter Vergleich nicht interpretierbar
Da es bislang keine Studien gibt, in denen Ipilimumab direkt mit Vemurafenib verglichen wird, zieht der Hersteller einen indirekten Vergleich heran, bei dem Dacarbazin als sogenannter Brückenkomparator eingesetzt wird. In diesem indirekten Vergleich zieht er auf der einen Seite Daten aus der BRIM-3-Studie heran, einer randomisierten Phase-III-Studie, in der Vemurafenib mit Dacarbazin verglichen wurde.
Für die zweite Seite dieses indirekten Vergleichs verwendet der Hersteller aber keinen direkten Vergleich zwischen Ipilimumab und Dacarbazin. Er setzt vielmehr wiederum den nicht adjustierten indirekten Vergleich ein, den er bereits für die Untersuchung des Zusatznutzens im Vergleich zu Dacarbazin herangezogen hat. Damit ist auch der indirekte Vergleich zwischen Ipilimumab und Vermurafenib mit großen Unsicherheiten behaftet. Aussagen über einen Zusatznutzen lassen sich daraus nicht ableiten.
Grundsätzliche Schwäche der Analyse nicht behoben
Im zweiten Addendum hat das Institut die korrigierten Analysen untersucht, die der Hersteller nachgereicht hatte. Der Ausschluss von Patienten wurde durch diese Korrektur zwar verringert, liegt aber auf der Ipilimumab-Seite des indirekten Vergleichs beim Endpunkt Gesamtüberleben nach wie vor um 20 Prozentpunkte über dem auf der Dacarbazin-Seite. Ursprünglich hatte die Differenz fast 40 Prozentpunkte betragen.
Wichtiger ist jedoch, dass die nachgereichten Unterlagen die Unsicherheit nicht adressieren, die sich aus der Methodik des nichtadjustierten indirekten Vergleichs ergibt. Zusammenfassend ist ein Zusatznutzen von Ipilimumab bei nicht vorbehandelten Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Melanom nach wie vor weder gegenüber Dacarbazin noch gegenüber Vemurafenib belegt.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung, das der G-BA leitet. Nach der Publikation des Herstellerdossiers und der IQWiG-Dossierbewertung führte der G-BA Stellungnahmeverfahren durch. Dabei reichten die Hersteller ergänzende Informationen nach. Der G-BA beauftragte daraufhin das IQWiG mit der Bewertung der nachgereichten Daten.
Ergibt sich im Zuge der Beratungen zu einem Auftrag des G-BA zusätzlicher Bearbeitungsbedarf, legt das IQWiG seinen Bericht in Form eines Addendums vor. Die beiden Addenda zu Ipilimumab hat das Institut dem Auftraggeber am 26. März und am 16. Mai 2014 zugesandt.
Der G-BA trifft jeweils einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Im Rahmen zweier Addenda hat das Institut nun auch aktualisierte und korrigierte Hersteller-Analysen sowie einen möglichen Zusatznutzen gegenüber einer zweiten Vergleichstherapie geprüft. Am Ergebnis ändert sich aber nichts: Ein Zusatznutzen von Ipilimumab ist für nicht vorbehandelte Patienten gegenüber keiner der beiden Vergleichstherapien belegt.
Vorteil bei vorbehandelten Patienten
Ipilimumab ist ein monoklonaler Antikörper, der bei schwarzem Hautkrebs zum Einsatz kommt, wenn ein Melanom so weit fortgeschritten ist, dass es nicht mehr operativ entfernt werden kann oder Metastasen gebildet hat. Für bereits vorbehandelte Patienten legte der Hersteller 2012 aussagekräftigen Daten aus einer randomisierten kontrollierten Studie vor, die bei der Überlebenszeit auf einen erheblichen Vorteil von Ipilimumab im Vergleich zu einer "best supportive care" hinweisen, allerdings verbunden mit einem erheblichen Schadenspotenzial.
Effekte bei nicht Vorbehandelten nicht interpretierbar
Die europäische Zulassung wurde im Oktober 2013 auf Patientinnen und Patienten erweitert, die noch nicht wegen ihres fortgeschrittenen Melanoms behandelt wurden. Daraufhin machte der Hersteller in einem neuen Dossier auch für diese Gruppe einen Zusatznutzen gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie Dacarbazin geltend. Dem schloss sich das IQWiG nicht an, da die vom Hersteller vorgelegten Therapieeffekte nicht interpretierbar waren: Der maßgebliche indirekte, nicht adjustierte Vergleich war von zu geringer Güte, die Ergebnisse waren zugunsten von Ipilimumab verzerrt und die Analyse hatte nicht alle relevanten Störgrößen berücksichtigt.
Nachbewertung in zwei Addenda
In seinem Dossier hatte der Hersteller außerdem Daten zum Vergleich von Ipilimumab und Vemurafenib vorgelegt, die das IQWiG in seiner Dossierbewertung nicht untersuchte, da Vemurafenib vom G-BA zunächst nicht als zweckmäßige Vergleichstherapie benannt war. Kurz vor Fertigstellung der IQWiG-Dossierbewertung erteilte der G-BA dem Institut im März 2014 den Auftrag, einen potenziellen Zusatznutzen auch gegenüber Vemurafenib zu prüfen. Zudem reichte der Hersteller im Stellungnahmeverfahren zur Dossierbewertung im April 2014 korrigierte und aktualisierte Datenanalysen ein, die das IQWiG nun im Auftrag des G-BA in einem zweiten Addendum bewertet hat.
Indirekter Vergleich nicht interpretierbar
Da es bislang keine Studien gibt, in denen Ipilimumab direkt mit Vemurafenib verglichen wird, zieht der Hersteller einen indirekten Vergleich heran, bei dem Dacarbazin als sogenannter Brückenkomparator eingesetzt wird. In diesem indirekten Vergleich zieht er auf der einen Seite Daten aus der BRIM-3-Studie heran, einer randomisierten Phase-III-Studie, in der Vemurafenib mit Dacarbazin verglichen wurde.
Für die zweite Seite dieses indirekten Vergleichs verwendet der Hersteller aber keinen direkten Vergleich zwischen Ipilimumab und Dacarbazin. Er setzt vielmehr wiederum den nicht adjustierten indirekten Vergleich ein, den er bereits für die Untersuchung des Zusatznutzens im Vergleich zu Dacarbazin herangezogen hat. Damit ist auch der indirekte Vergleich zwischen Ipilimumab und Vermurafenib mit großen Unsicherheiten behaftet. Aussagen über einen Zusatznutzen lassen sich daraus nicht ableiten.
Grundsätzliche Schwäche der Analyse nicht behoben
Im zweiten Addendum hat das Institut die korrigierten Analysen untersucht, die der Hersteller nachgereicht hatte. Der Ausschluss von Patienten wurde durch diese Korrektur zwar verringert, liegt aber auf der Ipilimumab-Seite des indirekten Vergleichs beim Endpunkt Gesamtüberleben nach wie vor um 20 Prozentpunkte über dem auf der Dacarbazin-Seite. Ursprünglich hatte die Differenz fast 40 Prozentpunkte betragen.
Wichtiger ist jedoch, dass die nachgereichten Unterlagen die Unsicherheit nicht adressieren, die sich aus der Methodik des nichtadjustierten indirekten Vergleichs ergibt. Zusammenfassend ist ein Zusatznutzen von Ipilimumab bei nicht vorbehandelten Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Melanom nach wie vor weder gegenüber Dacarbazin noch gegenüber Vemurafenib belegt.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung, das der G-BA leitet. Nach der Publikation des Herstellerdossiers und der IQWiG-Dossierbewertung führte der G-BA Stellungnahmeverfahren durch. Dabei reichten die Hersteller ergänzende Informationen nach. Der G-BA beauftragte daraufhin das IQWiG mit der Bewertung der nachgereichten Daten.
Ergibt sich im Zuge der Beratungen zu einem Auftrag des G-BA zusätzlicher Bearbeitungsbedarf, legt das IQWiG seinen Bericht in Form eines Addendums vor. Die beiden Addenda zu Ipilimumab hat das Institut dem Auftraggeber am 26. März und am 16. Mai 2014 zugesandt.
Der G-BA trifft jeweils einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
