Weil belastbare Daten fehlen, ist der Nutzen bestimmter Formen der Stammzelltransplantation für Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom derzeit nicht sicher einzuschätzen. Zum einen sind viele der bislang verfügbaren Studien anfällig für Verzerrungen. Zum anderen wurden die Ergebnisse einiger wichtiger großer Studien nicht vollständig veröffentlicht. Zu diesem Ergebnis kommen ein am 12. Januar 2012 veröffentlichter Abschlussbericht sowie ein ergänzendes Arbeitspapier des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).
Vielfältige Therapieansätze
Das Multiple Myelom ist eine Krebserkrankung des Knochenmarks, die sehr unterschiedlich verlaufen kann. Meist wird sie erst behandelt, wenn Patientinnen oder Patienten Beschwerden bekommen. Die Heilungsaussichten sind nicht gut. Leitlinien empfehlen in dieser Situation bei vielen Patienten eine sogenannte autologe Stammzelltransplantation, bei der eigene Stammzellen des Patienten verwendet werden.
Bei einer Stammzelltransplantation wird zunächst mit einer Hochdosis-Chemotherapie das kranke Knochenmark des Patienten zerstört (Konditionierung). Anschließend werden Stammzellen eines Spenders übertragen, die sich neu im Knochenmark ansiedeln. Bei einer autologen Stammzelltransplantation werden dem Patienten die Stammzellen vor der Hochdosis-Chemotherapie entnommen und danach wieder rückübertragen. Stammt das Transplantat von einer anderen (fremden) Person, spricht man von einer allogenen Stammzelltransplantation. Hierbei unterscheidet man zwischen verwandten und nicht verwandten Spendern. Auch allogene Transplantationen werden heute bei Patienten mit Multiplem Myelom eingesetzt.
Nur zu 5 möglichen Vergleichen gibt es überhaupt Studien
Im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) sollte das IQWiG zum einen den Nutzen einer mehrfach angewandten autologen Transplantation mit der als Standardtherapie geltenden einfachen autologen Transplantation vergleichen. Zum anderen sollten mehrere, sich u.a. hinsichtlich Spendertyp oder Intensität der Konditionierung unterscheidende Varianten der allogenen Transplantation auf den Prüfstand gestellt werden. Insgesamt wären 9 Therapievergleiche denkbar gewesen, tatsächlich untersuchen konnte das IQWiG jedoch nur 5, weil es zu den übrigen bislang keine oder keine angemessenen Studien gibt.
Keine Daten zur Lebensqualität
Bei ihrer Suche fanden die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler insgesamt 17 geeignete Studien, die für eine Bewertung des Nutzens verwendbare Daten beispielsweise zur Überlebenszeit oder zu unerwünschten Ereignissen berichteten. Viele dieser Studien sind jedoch in hohem Maße anfällig für Verzerrungen und ihre Ergebnisse deshalb nicht eindeutig interpretierbar. Zur Lebensqualität fanden sich in diesen Studien überhaupt keine Daten.
Beleg für Nutzen von autologer Mehrfach-Transplantation revidiert
Hatte das IQWiG in seinem Vorbericht die verfügbaren Studienergebnisse noch dahingehend interpretiert, dass eine zweimalige Übertragung von patienteneigenen Stammzellen im Vergleich zu einer einmaligen die Zeit bis zu einem Rückfall verlängern kann, so musste es diese Aussage im Abschlussbericht revidieren: Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler hatten nämlich weitere, zum Teil unter deutscher Leitung durchgeführte große Studien identifiziert, deren Ergebnisse in Auszügen beispielsweise auf Kongressen berichtet, aber nie vollständig veröffentlicht wurden.
Auch auf Nachfragen haben die verantwortlichen Forschergruppen dem IQWiG die für eine angemessene Bewertung notwendigen Daten nicht zur Verfügung gestellt. Da somit insgesamt für mehr als die Hälfte aller Studienteilnehmer Daten fehlen und eine Bewertung allein auf Basis der veröffentlichten Daten ein verzerrtes Ergebnis ergeben könnte (Publikationsbias), sieht das IQWiG keinen Beleg und auch keinen Hinweis oder Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen der autologen Mehrfach-Transplantation.
Schaden bei allogener Transplantation mit aggressiver Vorbehandlung
Für die allogene Übertragung von Stammzellen von verwandten Spendern geben die Ergebnisse Anlass zur Vorsicht: Nach den verfügbaren Daten könnte die Lebenserwartung der Patienten, die eine allogene Transplantation mit einer aggressiven Vorbehandlung erhalten, sogar verkürzt sein im Vergleich zu Patienten, die eigene Stammzellen erhalten. Sicher nachgewiesen ist, dass die von einer anderen Person stammenden Zellen bei manchen Patienten eine Abstoßungsreaktion auslösen, die tödlich enden kann. Diese Nebenwirkung kann bei einer Übertragung eigener Zellen nicht auftreten.
Zwiespältige Antworten bei dosisreduzierter Konditionierung
Kurz nachdem die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler den Abschlussbericht fertig gestellt hatten, wurden die Ergebnisse einer weiteren großen Studie vorgelegt. Das IQWiG analysierte diese in einem eigenen Arbeitspapier. Diese Studie hatte zwei Therapiestrategien verglichen: Eine Gruppe wurde zweifach autolog transplantiert, die andere hatte eine Kombination aus autologer und allogener Transplantation (Hybrid-Transplantation) mit einer dosisreduzierten Konditionierung erhalten. Diese Konditionierung ist weniger aggressiv (toxisch) und damit verträglicher.
Bezieht man diese neuen Daten ein, zeigt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen der Hybrid-Transplantation mit dosisreduzierter Konditionierung. Denn die Lebenserwartung in dieser Gruppe war höher als bei den Patientinnen und Patienten mit einer (zweifachen) autologen Transplantation. Allerdings gibt es gleichzeitig Hinweise auf einen höheren Schaden, da bei der Hybrid-Transplantation auch bei dosisreduzierter Konditionierung mehr Patientinnen und Patienten an der Therapie selbst starben. Doch während das höhere Sterberisiko frühzeitig sichtbar ist, sind die besseren Überlebenschancen erst langfristig erkennbar.
Lückenhafte Publikation von Studiendaten ist nicht zu rechtfertigen
Aufgrund der Wissenslücken und der vielen ungeklärten Fragen ist der Einsatz bestimmter Formen der Stammzelltransplantation bei Multiplem Myelom derzeit nur im Rahmen von klinischen Studien vertretbar. Patientinnen und Patienten müssen zudem umfassend über den möglichen potenziellen Nutzen und Schaden informiert werden. Damit künftige Studien helfen, die bisherigen Wissenslücken zu schließen, sollten sie möglichst randomisiert sein und unter anderem auch Daten zur Lebensqualität erheben.
"Dass Forscher Studiendaten nicht veröffentlichen und sie uns trotz mehrfacher Anfragen für diese Nutzenbewertung nicht zur Verfügung gestellt haben, ist nicht zu rechtfertigen - auch und gerade angesichts der Schwere der Erkrankung und des zum Teil hohen Risikos der Therapien selbst", kommentiert Institutsleiter Jürgen Windeler den Abschlussbericht. "Wir haben dergleichen bei pharmagesponserten Studien bereits häufiger erlebt. Nun müssen wir feststellen, dass auch die Ergebnisse von Studien, die überwiegend aus öffentlichen Mitteln finanziert wurden, nicht vollständig offengelegt werden. Was die Beweggründe für dieses Verhalten sind, ist mir nicht bekannt", so Windeler.
Zum Ablauf der Berichtserstellung
Die vorläufigen Ergebnisse, den sogenannten Vorbericht, hatte das IQWiG im Januar 2011 veröffentlicht und zur Diskussion gestellt. Nach dem Ende des Stellungnahmeverfahrens wurde der Vorbericht überarbeitet und als Abschlussbericht im September 2011 an den Auftraggeber versandt. Das Arbeitspapier, das die nachträglich publizierte Studie in die Bewertung einbezieht, wurde im Dezember 2011 an den G-BA verschickt. Die schriftlichen Stellungnahmen zum Vorbericht werden in einem eigenen Dokument zeitgleich mit dem Abschlussbericht und dem Arbeitspapier publiziert. Der Bericht wurde gemeinsam mit externen Sachverständigen erstellt. Für das Arbeitspapier gilt letzteres nicht.
Vielfältige Therapieansätze
Das Multiple Myelom ist eine Krebserkrankung des Knochenmarks, die sehr unterschiedlich verlaufen kann. Meist wird sie erst behandelt, wenn Patientinnen oder Patienten Beschwerden bekommen. Die Heilungsaussichten sind nicht gut. Leitlinien empfehlen in dieser Situation bei vielen Patienten eine sogenannte autologe Stammzelltransplantation, bei der eigene Stammzellen des Patienten verwendet werden.
Bei einer Stammzelltransplantation wird zunächst mit einer Hochdosis-Chemotherapie das kranke Knochenmark des Patienten zerstört (Konditionierung). Anschließend werden Stammzellen eines Spenders übertragen, die sich neu im Knochenmark ansiedeln. Bei einer autologen Stammzelltransplantation werden dem Patienten die Stammzellen vor der Hochdosis-Chemotherapie entnommen und danach wieder rückübertragen. Stammt das Transplantat von einer anderen (fremden) Person, spricht man von einer allogenen Stammzelltransplantation. Hierbei unterscheidet man zwischen verwandten und nicht verwandten Spendern. Auch allogene Transplantationen werden heute bei Patienten mit Multiplem Myelom eingesetzt.
Nur zu 5 möglichen Vergleichen gibt es überhaupt Studien
Im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) sollte das IQWiG zum einen den Nutzen einer mehrfach angewandten autologen Transplantation mit der als Standardtherapie geltenden einfachen autologen Transplantation vergleichen. Zum anderen sollten mehrere, sich u.a. hinsichtlich Spendertyp oder Intensität der Konditionierung unterscheidende Varianten der allogenen Transplantation auf den Prüfstand gestellt werden. Insgesamt wären 9 Therapievergleiche denkbar gewesen, tatsächlich untersuchen konnte das IQWiG jedoch nur 5, weil es zu den übrigen bislang keine oder keine angemessenen Studien gibt.
Keine Daten zur Lebensqualität
Bei ihrer Suche fanden die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler insgesamt 17 geeignete Studien, die für eine Bewertung des Nutzens verwendbare Daten beispielsweise zur Überlebenszeit oder zu unerwünschten Ereignissen berichteten. Viele dieser Studien sind jedoch in hohem Maße anfällig für Verzerrungen und ihre Ergebnisse deshalb nicht eindeutig interpretierbar. Zur Lebensqualität fanden sich in diesen Studien überhaupt keine Daten.
Beleg für Nutzen von autologer Mehrfach-Transplantation revidiert
Hatte das IQWiG in seinem Vorbericht die verfügbaren Studienergebnisse noch dahingehend interpretiert, dass eine zweimalige Übertragung von patienteneigenen Stammzellen im Vergleich zu einer einmaligen die Zeit bis zu einem Rückfall verlängern kann, so musste es diese Aussage im Abschlussbericht revidieren: Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler hatten nämlich weitere, zum Teil unter deutscher Leitung durchgeführte große Studien identifiziert, deren Ergebnisse in Auszügen beispielsweise auf Kongressen berichtet, aber nie vollständig veröffentlicht wurden.
Auch auf Nachfragen haben die verantwortlichen Forschergruppen dem IQWiG die für eine angemessene Bewertung notwendigen Daten nicht zur Verfügung gestellt. Da somit insgesamt für mehr als die Hälfte aller Studienteilnehmer Daten fehlen und eine Bewertung allein auf Basis der veröffentlichten Daten ein verzerrtes Ergebnis ergeben könnte (Publikationsbias), sieht das IQWiG keinen Beleg und auch keinen Hinweis oder Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen der autologen Mehrfach-Transplantation.
Schaden bei allogener Transplantation mit aggressiver Vorbehandlung
Für die allogene Übertragung von Stammzellen von verwandten Spendern geben die Ergebnisse Anlass zur Vorsicht: Nach den verfügbaren Daten könnte die Lebenserwartung der Patienten, die eine allogene Transplantation mit einer aggressiven Vorbehandlung erhalten, sogar verkürzt sein im Vergleich zu Patienten, die eigene Stammzellen erhalten. Sicher nachgewiesen ist, dass die von einer anderen Person stammenden Zellen bei manchen Patienten eine Abstoßungsreaktion auslösen, die tödlich enden kann. Diese Nebenwirkung kann bei einer Übertragung eigener Zellen nicht auftreten.
Zwiespältige Antworten bei dosisreduzierter Konditionierung
Kurz nachdem die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler den Abschlussbericht fertig gestellt hatten, wurden die Ergebnisse einer weiteren großen Studie vorgelegt. Das IQWiG analysierte diese in einem eigenen Arbeitspapier. Diese Studie hatte zwei Therapiestrategien verglichen: Eine Gruppe wurde zweifach autolog transplantiert, die andere hatte eine Kombination aus autologer und allogener Transplantation (Hybrid-Transplantation) mit einer dosisreduzierten Konditionierung erhalten. Diese Konditionierung ist weniger aggressiv (toxisch) und damit verträglicher.
Bezieht man diese neuen Daten ein, zeigt sich ein Hinweis auf einen Zusatznutzen der Hybrid-Transplantation mit dosisreduzierter Konditionierung. Denn die Lebenserwartung in dieser Gruppe war höher als bei den Patientinnen und Patienten mit einer (zweifachen) autologen Transplantation. Allerdings gibt es gleichzeitig Hinweise auf einen höheren Schaden, da bei der Hybrid-Transplantation auch bei dosisreduzierter Konditionierung mehr Patientinnen und Patienten an der Therapie selbst starben. Doch während das höhere Sterberisiko frühzeitig sichtbar ist, sind die besseren Überlebenschancen erst langfristig erkennbar.
Lückenhafte Publikation von Studiendaten ist nicht zu rechtfertigen
Aufgrund der Wissenslücken und der vielen ungeklärten Fragen ist der Einsatz bestimmter Formen der Stammzelltransplantation bei Multiplem Myelom derzeit nur im Rahmen von klinischen Studien vertretbar. Patientinnen und Patienten müssen zudem umfassend über den möglichen potenziellen Nutzen und Schaden informiert werden. Damit künftige Studien helfen, die bisherigen Wissenslücken zu schließen, sollten sie möglichst randomisiert sein und unter anderem auch Daten zur Lebensqualität erheben.
"Dass Forscher Studiendaten nicht veröffentlichen und sie uns trotz mehrfacher Anfragen für diese Nutzenbewertung nicht zur Verfügung gestellt haben, ist nicht zu rechtfertigen - auch und gerade angesichts der Schwere der Erkrankung und des zum Teil hohen Risikos der Therapien selbst", kommentiert Institutsleiter Jürgen Windeler den Abschlussbericht. "Wir haben dergleichen bei pharmagesponserten Studien bereits häufiger erlebt. Nun müssen wir feststellen, dass auch die Ergebnisse von Studien, die überwiegend aus öffentlichen Mitteln finanziert wurden, nicht vollständig offengelegt werden. Was die Beweggründe für dieses Verhalten sind, ist mir nicht bekannt", so Windeler.
Zum Ablauf der Berichtserstellung
Die vorläufigen Ergebnisse, den sogenannten Vorbericht, hatte das IQWiG im Januar 2011 veröffentlicht und zur Diskussion gestellt. Nach dem Ende des Stellungnahmeverfahrens wurde der Vorbericht überarbeitet und als Abschlussbericht im September 2011 an den Auftraggeber versandt. Das Arbeitspapier, das die nachträglich publizierte Studie in die Bewertung einbezieht, wurde im Dezember 2011 an den G-BA verschickt. Die schriftlichen Stellungnahmen zum Vorbericht werden in einem eigenen Dokument zeitgleich mit dem Abschlussbericht und dem Arbeitspapier publiziert. Der Bericht wurde gemeinsam mit externen Sachverständigen erstellt. Für das Arbeitspapier gilt letzteres nicht.
