Welchen Stellenwert die Positronen-Emissionstomographie (PET) allein oder in Kombination mit der Computertomographie (CT) bei der Diagnose von malignen Lymphomen (Lymphdrüsenkrebs) hat, ist Gegenstand einer Untersuchung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).
In seinem am 29. Mai 2009 publizierten Abschlussbericht kommt das Institut zu dem Ergebnis, dass sich mit Hilfe der PET zwar möglicherweise genauere Befunde erzielen lassen als mit herkömmlichen diagnostischen Verfahren. Ob diese auch zu besseren Behandlungsergebnissen führen, bleibt allerdings unklar. So ist bisher noch nicht ausreichend untersucht, ob man bei einem negativen PET-Befund nach einer Primärtherapie auf eine anschließende Strahlentherapie verzichten kann.
PET macht gesteigerten Stoffwechsel sichtbar
Konventionelle bildgebende Verfahren erheben in der Regel Informationen über die anatomische Struktur und die Lage von gesundem und verändertem Gewebe. Dagegen identifiziert die PET Tumore aufgrund ihrer erhöhten Stoffwechselaktivität. Denn bösartige Tumorzellen nehmen verstärkt Zucker auf. Mithilfe einer schwach radioaktiven Substanz zeigt das PET-Bild, wo im Körper stärkere Stoffwechselprozesse stattfinden. Allerdings sind diese nicht tumorspezifisch; erhöht ist der Zucker-Umsatz beispielsweise auch bei Entzündungen.
Bei sogenannten Integrationsgeräten (PET/CT) wird gleichzeitig mit der PET eine CT erstellt. Ein Softwareprogramm projiziert anschließend die unterschiedlichen Bilder beider Verfahren übereinander. Durch die CT soll die Lokalisation des Tumors verbessert werden.
Nur für den Patienten fassbare Konsequenzen gelten als Nutzen
Ziel der Untersuchung war es, herauszufinden, ob sich mit Hilfe der PET oder der PET/CT zuverlässiger als mit herkömmlichen Diagnoseverfahren bestimmen oder nachweisen lässt, in welchem Stadium sich der Tumor befindet ("Staging"), ob das Lymphom auf die Behandlung anspricht und letztendlich auch erfolgreich behandelt werden kann und ob die Erkrankung - bei begründetem Verdacht - tatsächlich neu aufgetreten ist.
Da eine zusätzliche Untersuchung nur dann medizinisch sinnvoll ist, wenn sie auch zu einer besseren Behandlung führt, wurde in erster Linie geprüft, ob die möglicherweise größere diagnostische Genauigkeit der PET oder der PET/CT auch einen Einfluss auf den Erfolg der Therapie des Lymphoms hat. Als Nutzen gewertet wurden dabei Ereignisse, die für den Patienten auch fassbare Konsequenzen haben, also beispielsweise eine niedrige Sterblichkeit oder die Häufigkeit von Rückfällen, eine passgenauere Wahl der Therapieform oder mehr Lebensqualität.
In die Bewertung des Nutzens einbezogen haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler prospektiv vergleichende Interventionsstudien mit und ohne zufällige Zuteilung der Teilnehmer zu den Gruppen (Randomisierung). Allerdings fanden sie lediglich eine einzige Studie, die den Nutzen der PET auch nur indirekt untersuchte. Diese Studie hatte wenige Teilnehmer und war aufgrund methodischer Defizite anfällig für Verzerrungen.
Datenlage zur diagnostischen Güte ist uneinheitlich und widersprüchlich
Studien, die allein die diagnostische Güte untersuchen, lassen keine Rückschlüsse auf den Nutzen für die Patientinnen und Patienten zu. Denn eine höhere diagnostische Güte führt nicht automatisch dazu, dass die die Therapie passgenauer gewählt werden kann, die Lebensqualität steigt oder die Sterblichkeit sinkt. Solche möglichen Konsequenzen müssen vielmehr gesondert untersucht werden.
Da die Studienlage zum Nutzen aber dürftig war, betrachtete das Institut zusätzlich die diagnostische Güte. Um diese zu bewerten, wurden neben Primärstudien auch Ergebnisse von HTA-Berichten, systematischen Übersichtsarbeiten und Meta-Analysen ausgewertet. Zwar ist die Zahl der Studien hier größer, allerdings erwies sich ihre Aussagekraft als stark eingeschränkt. Denn zum einen war die Zahl der Teilnehmer pro Studie gering, zum anderen wurden die klinischen Vergleiche wegen methodischer Probleme so geplant und/oder durchgeführt, dass Verzerrungen nicht auszuschließen oder sogar wahrscheinlich waren.
Negativer PET-Befund nach Primärtherapie bietet keine hinreichende Sicherheit
Die einzige Studie, die den Nutzen der PET vergleichend untersuchte, kommt zu dem Ergebnis, dass ein negativer Befund in der PET keine sichere Aussage zulässt, ob ein Tumor nach einer First-Line-Therapie tatsächlich verschwunden ist (Remission).
In dieser Studie wurden Patienten, die nach der Chemotherapie einen verdächtigen (Rest-)Befund in der CT hatten ("Restgewebe"), bei denen die PET jedoch unauffällig war, per Zufall zwei Gruppen zugeteilt: Eine erhielt die übliche zusätzliche Strahlentherapie, der anderen wurde diese erspart. Im Ergebnis waren Rezidive in der nicht bestrahlten Gruppe häufiger, was wiederum die diagnostische "Güte" der PET trotz vermeintlich höherer Spezifität infrage stellt.
Das IQWiG deutet dieses Ergebnis vorsichtig: Die Studie gibt keinen Hinweis darauf, dass ein unauffälliger PET-Befund nach der Therapie eines bestimmten Lymphomtyps (Hodgkin-Lymphom) eine ausreichende Sicherheit dafür bietet, dass der Krebs vollständig verschwunden ist. In der Studie wurde allerdings ein zumindest in Deutschland nicht übliches Chemotherapie-Schema eingesetzt. Gegenwärtig wird diese bzw. eine ähnliche Fragestellung in einer großen multizentrischen Studie in Deutschland erneut geprüft (HD-18-Studie). Aus den Ergebnissen sind wichtige Erkenntnisse zum patientenrelevanten Nutzen der PET zu erwarten.
Was die diagnostische Güte betrifft, kommt der Abschlussbericht zu der Schlussfolgerung, dass die Rolle der PET bei der erstmaligen Bestimmung des Tumorstadiums und dem Nachweis von Rezidiven derzeit noch unklar ist. Bei der Rezidivdiagnostik fehlen entsprechende Studien ganz. Beim primären Staging sind die Ergebnisse der vorliegenden Studien anfällig für Verzerrungen, zudem fehlt ein Referenzstandard.
IQWiG fordert aussagekräftige Studien
Zu einer anderen Einschätzung kommen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in Hinblick auf das Ansprechen des Tumors auf die Therapie. Die diagnostische und prognostische Güte der PET scheint hier höher zu sein als die der Galliumszintigraphie und der CT. Allerdings ist unklar, ob die Patientinnen und Patienten davon tatsächlich profitieren. Deshalb bleibt abzuwarten, zu welchen Ergebnissen derzeit noch laufende - randomisierte und nicht randomisierte prospektive - Studien kommen, die den Nutzen der PET beim Therapieansprechen untersuchen.
Um den Nutzen der PET bzw. der PET/CT für alle Fragestellungen des Berichts klären zu können, sind nach Auffassung des IQWiG weitere kontrollierte, idealerweise randomisierte Studien nötig. Das betrifft vor allem den Nutzen bei Kindern. Denn diese Patientengruppe ist zum einen bislang am wenigsten untersucht, zum anderen würden sie von einer toxizitätsreduzierten Therapie besonders profitieren. Die Forderung nach zusätzlichen aussagekräftigen Studien war bei der Anhörung des Vorberichts von mehreren Stellungnehmenden erhoben worden.
Zum Ablauf der Berichtserstellung
Die vorläufigen Ergebnisse, den sogenannten Vorbericht, hatte das IQWiG Mitte Oktober 2008 veröffentlicht und zur Diskussion gestellt. Nach dem Ende des Stellungnahmeverfahrens wurde der Vorbericht überarbeitet und als Abschlussbericht Ende März 2009 an den Auftraggeber versandt. Die Dokumentation der schriftlichen Stellungnahmen sowie ein Protokoll der mündlichen Erörterung werden in einem eigenen Dokument zeitgleich mit dem Abschlussbericht publiziert.
Einen Überblick über Hintergrund, Vorgehensweise und weitere Ergebnisse des Abschlussberichts gibt folgende Kurzfassung:
http://www.iqwig.de/...
In seinem am 29. Mai 2009 publizierten Abschlussbericht kommt das Institut zu dem Ergebnis, dass sich mit Hilfe der PET zwar möglicherweise genauere Befunde erzielen lassen als mit herkömmlichen diagnostischen Verfahren. Ob diese auch zu besseren Behandlungsergebnissen führen, bleibt allerdings unklar. So ist bisher noch nicht ausreichend untersucht, ob man bei einem negativen PET-Befund nach einer Primärtherapie auf eine anschließende Strahlentherapie verzichten kann.
PET macht gesteigerten Stoffwechsel sichtbar
Konventionelle bildgebende Verfahren erheben in der Regel Informationen über die anatomische Struktur und die Lage von gesundem und verändertem Gewebe. Dagegen identifiziert die PET Tumore aufgrund ihrer erhöhten Stoffwechselaktivität. Denn bösartige Tumorzellen nehmen verstärkt Zucker auf. Mithilfe einer schwach radioaktiven Substanz zeigt das PET-Bild, wo im Körper stärkere Stoffwechselprozesse stattfinden. Allerdings sind diese nicht tumorspezifisch; erhöht ist der Zucker-Umsatz beispielsweise auch bei Entzündungen.
Bei sogenannten Integrationsgeräten (PET/CT) wird gleichzeitig mit der PET eine CT erstellt. Ein Softwareprogramm projiziert anschließend die unterschiedlichen Bilder beider Verfahren übereinander. Durch die CT soll die Lokalisation des Tumors verbessert werden.
Nur für den Patienten fassbare Konsequenzen gelten als Nutzen
Ziel der Untersuchung war es, herauszufinden, ob sich mit Hilfe der PET oder der PET/CT zuverlässiger als mit herkömmlichen Diagnoseverfahren bestimmen oder nachweisen lässt, in welchem Stadium sich der Tumor befindet ("Staging"), ob das Lymphom auf die Behandlung anspricht und letztendlich auch erfolgreich behandelt werden kann und ob die Erkrankung - bei begründetem Verdacht - tatsächlich neu aufgetreten ist.
Da eine zusätzliche Untersuchung nur dann medizinisch sinnvoll ist, wenn sie auch zu einer besseren Behandlung führt, wurde in erster Linie geprüft, ob die möglicherweise größere diagnostische Genauigkeit der PET oder der PET/CT auch einen Einfluss auf den Erfolg der Therapie des Lymphoms hat. Als Nutzen gewertet wurden dabei Ereignisse, die für den Patienten auch fassbare Konsequenzen haben, also beispielsweise eine niedrige Sterblichkeit oder die Häufigkeit von Rückfällen, eine passgenauere Wahl der Therapieform oder mehr Lebensqualität.
In die Bewertung des Nutzens einbezogen haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler prospektiv vergleichende Interventionsstudien mit und ohne zufällige Zuteilung der Teilnehmer zu den Gruppen (Randomisierung). Allerdings fanden sie lediglich eine einzige Studie, die den Nutzen der PET auch nur indirekt untersuchte. Diese Studie hatte wenige Teilnehmer und war aufgrund methodischer Defizite anfällig für Verzerrungen.
Datenlage zur diagnostischen Güte ist uneinheitlich und widersprüchlich
Studien, die allein die diagnostische Güte untersuchen, lassen keine Rückschlüsse auf den Nutzen für die Patientinnen und Patienten zu. Denn eine höhere diagnostische Güte führt nicht automatisch dazu, dass die die Therapie passgenauer gewählt werden kann, die Lebensqualität steigt oder die Sterblichkeit sinkt. Solche möglichen Konsequenzen müssen vielmehr gesondert untersucht werden.
Da die Studienlage zum Nutzen aber dürftig war, betrachtete das Institut zusätzlich die diagnostische Güte. Um diese zu bewerten, wurden neben Primärstudien auch Ergebnisse von HTA-Berichten, systematischen Übersichtsarbeiten und Meta-Analysen ausgewertet. Zwar ist die Zahl der Studien hier größer, allerdings erwies sich ihre Aussagekraft als stark eingeschränkt. Denn zum einen war die Zahl der Teilnehmer pro Studie gering, zum anderen wurden die klinischen Vergleiche wegen methodischer Probleme so geplant und/oder durchgeführt, dass Verzerrungen nicht auszuschließen oder sogar wahrscheinlich waren.
Negativer PET-Befund nach Primärtherapie bietet keine hinreichende Sicherheit
Die einzige Studie, die den Nutzen der PET vergleichend untersuchte, kommt zu dem Ergebnis, dass ein negativer Befund in der PET keine sichere Aussage zulässt, ob ein Tumor nach einer First-Line-Therapie tatsächlich verschwunden ist (Remission).
In dieser Studie wurden Patienten, die nach der Chemotherapie einen verdächtigen (Rest-)Befund in der CT hatten ("Restgewebe"), bei denen die PET jedoch unauffällig war, per Zufall zwei Gruppen zugeteilt: Eine erhielt die übliche zusätzliche Strahlentherapie, der anderen wurde diese erspart. Im Ergebnis waren Rezidive in der nicht bestrahlten Gruppe häufiger, was wiederum die diagnostische "Güte" der PET trotz vermeintlich höherer Spezifität infrage stellt.
Das IQWiG deutet dieses Ergebnis vorsichtig: Die Studie gibt keinen Hinweis darauf, dass ein unauffälliger PET-Befund nach der Therapie eines bestimmten Lymphomtyps (Hodgkin-Lymphom) eine ausreichende Sicherheit dafür bietet, dass der Krebs vollständig verschwunden ist. In der Studie wurde allerdings ein zumindest in Deutschland nicht übliches Chemotherapie-Schema eingesetzt. Gegenwärtig wird diese bzw. eine ähnliche Fragestellung in einer großen multizentrischen Studie in Deutschland erneut geprüft (HD-18-Studie). Aus den Ergebnissen sind wichtige Erkenntnisse zum patientenrelevanten Nutzen der PET zu erwarten.
Was die diagnostische Güte betrifft, kommt der Abschlussbericht zu der Schlussfolgerung, dass die Rolle der PET bei der erstmaligen Bestimmung des Tumorstadiums und dem Nachweis von Rezidiven derzeit noch unklar ist. Bei der Rezidivdiagnostik fehlen entsprechende Studien ganz. Beim primären Staging sind die Ergebnisse der vorliegenden Studien anfällig für Verzerrungen, zudem fehlt ein Referenzstandard.
IQWiG fordert aussagekräftige Studien
Zu einer anderen Einschätzung kommen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in Hinblick auf das Ansprechen des Tumors auf die Therapie. Die diagnostische und prognostische Güte der PET scheint hier höher zu sein als die der Galliumszintigraphie und der CT. Allerdings ist unklar, ob die Patientinnen und Patienten davon tatsächlich profitieren. Deshalb bleibt abzuwarten, zu welchen Ergebnissen derzeit noch laufende - randomisierte und nicht randomisierte prospektive - Studien kommen, die den Nutzen der PET beim Therapieansprechen untersuchen.
Um den Nutzen der PET bzw. der PET/CT für alle Fragestellungen des Berichts klären zu können, sind nach Auffassung des IQWiG weitere kontrollierte, idealerweise randomisierte Studien nötig. Das betrifft vor allem den Nutzen bei Kindern. Denn diese Patientengruppe ist zum einen bislang am wenigsten untersucht, zum anderen würden sie von einer toxizitätsreduzierten Therapie besonders profitieren. Die Forderung nach zusätzlichen aussagekräftigen Studien war bei der Anhörung des Vorberichts von mehreren Stellungnehmenden erhoben worden.
Zum Ablauf der Berichtserstellung
Die vorläufigen Ergebnisse, den sogenannten Vorbericht, hatte das IQWiG Mitte Oktober 2008 veröffentlicht und zur Diskussion gestellt. Nach dem Ende des Stellungnahmeverfahrens wurde der Vorbericht überarbeitet und als Abschlussbericht Ende März 2009 an den Auftraggeber versandt. Die Dokumentation der schriftlichen Stellungnahmen sowie ein Protokoll der mündlichen Erörterung werden in einem eigenen Dokument zeitgleich mit dem Abschlussbericht publiziert.
Einen Überblick über Hintergrund, Vorgehensweise und weitere Ergebnisse des Abschlussberichts gibt folgende Kurzfassung:
http://www.iqwig.de/...
