Bei einem nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), das bereits Metastasen bildet, hängt die geeignete Therapie unter anderem davon ab, welche Gene in den Tumorzellen abgelesen werden und ob Mutationen aufgetreten sind, die bestimmte Therapien unwirksam machen. Bereits seit Juli 2016 steht der monoklonale Antikörper Pembrolizumab (Handelsname Keytruda) für die Zweitlinientherapie Erwachsener mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC zur Verfügung, deren Tumoren den T-Zell-Rezeptor-Liganden PD-L1 exprimieren und die bereits eine Chemotherapie erhalten haben. Nach einer Zulassungserweiterung soll er nun auch in der Erstlinientherapie eingesetzt werden können, wenn mindestens die Hälfte der Tumorzellen PD-L1 herstellt und die Tumoren zudem keine aktivierenden Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) aufweisen.
Daher hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) in einer frühen Nutzenbewertung untersucht, ob der Wirkstoff auch diesen Patientinnen und Patienten einen Zusatznutzen bietet. Demnach gibt es einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie – vor allem aufgrund des verlängerten Gesamtüberlebens.
Vergleich mit platinbasierten Kombinations-Chemotherapien
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat mehrere zweckmäßige Vergleichstherapien benannt. Unter anderem sollten die Patienten im Vergleichsarm Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit einem Zytostatikum der dritten Generation erhalten können. Carboplatin sollte dabei Betroffenen mit erhöhtem Risiko für Cisplatin-induzierte Nebenwirkungen vorbehalten sein.
Der Hersteller entschied sich für diese beiden Vergleichstherapie-Optionen und reichte Daten aus der Studie KEYNOTE 024 ein, in der Pembrolizumab mit einer Cisplatin- oder Carboplatin-basierten Kombinations-Chemotherapie verglichen wurde. Zwar erhielten in ihr nicht nur solche Teilnehmer eine Carboplatin-basierte Kombinations-Chemotherapie, deren Risiko für Cisplatin-induzierte Nebenwirkungen erhöht war. Doch das Studiendesign und die Art der Datenpräsentation ermöglichten eine Beschränkung der Datenanalysen auf diejenigen Patientinnen und Patienten, die sehr wahrscheinlich die vom G-BA definierte Voraussetzung erfüllten.
Gründe für Vergleichstherapie-Entscheidungen festgehalten
Bei einer Behandlung mit Cisplatin können bestimmte Nebenwirkungen wie Hörschädigung, Nieren- oder Herzinsuffizienz auftreten. Gemäß der Arzneimittel-Richtlinie darf Carboplatin nur solchen Patientinnen und Patienten verordnet werden, die ein erhöhtes Risiko für diese Nebenwirkungen haben.
In der Studie KEYNOTE 024 wurden die Eignung der einzelnen Teilnehmer für eine bestimmte platinbasierte Kombinations-Chemotherapie und die entsprechende Dosis vom jeweiligen Prüfarzt festgelegt, und zwar vor der Randomisierung. Zudem fragte der Hersteller die Ärzte später nach den Gründen der individuellen Entscheidungen für eine Carboplatin-basierte Behandlung. Dadurch konnte die Teilpopulation ermittelt werden, die höchstwahrscheinlich gemäß der Arzneimittel-Richtlinie behandelt wurde. Eine gewisse Unsicherheit verbleibt, denn das Dossier des Herstellers enthält keine Details über die Durchführung der retrospektiven Befragung.
Vorteile überwiegen deutlich
Für den patientenrelevanten Endpunkt Gesamtüberleben ergab sich aus den Daten ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber den Vergleichstherapien. In der Kategorie Morbidität zeigten sich für acht Symptomatik-Endpunkte Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen, ebenso für einige Aspekte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, etwa die Zeit bis zur Verschlechterung der körperlichen oder der sozialen Funktion.
In der Endpunkt-Kategorie Nebenwirkungen gab es bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen keine statistisch signifikanten Unterschiede, wohl aber bei den schweren unerwünschten Ereignissen einen Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Pembrolizumab. In der Gesamtpopulation traten allerdings immunvermittelte unerwünschte Ereignisse unter dem Wirkstoff häufiger auf als im Vergleichsarm, ebenso einige weitere spezifische unerwünschte Ereignisse. (Zur relevanten Teilpopulation legt der Hersteller hierzu keine Daten vor.) Andere unerwünschte Ereignisse waren im Vergleichsarm häufiger. Insgesamt ergibt sich für die Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden.
In der Gesamtpopulation der Studie wird der Effekt durch das Geschlecht der Teilnehmer modifiziert. Ob dies auch für die hier betrachtete Teilpopulation gilt, lässt sich nicht ermitteln, da der Hersteller die dazu benötigten Daten nicht vorgelegt hat. Die Möglichkeit einer Effektmodifikation schränkt aber die Aussagesicherheit ein, ebenso wie die Restunsicherheit über die Auswahl der relevanten Teilpopulation. Zusammenfassend gibt es daher für die Erstlinienbehandlung von Patientinnen und Patienten mit metastasierendem NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren ohne aktivierende EGFR- und ALK-Mutationen einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der G-BA verantwortet. Nach Publikation der Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch und fasst einen abschließenden Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem allgemein verständliche Informationen.
Daher hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) in einer frühen Nutzenbewertung untersucht, ob der Wirkstoff auch diesen Patientinnen und Patienten einen Zusatznutzen bietet. Demnach gibt es einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie – vor allem aufgrund des verlängerten Gesamtüberlebens.
Vergleich mit platinbasierten Kombinations-Chemotherapien
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat mehrere zweckmäßige Vergleichstherapien benannt. Unter anderem sollten die Patienten im Vergleichsarm Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit einem Zytostatikum der dritten Generation erhalten können. Carboplatin sollte dabei Betroffenen mit erhöhtem Risiko für Cisplatin-induzierte Nebenwirkungen vorbehalten sein.
Der Hersteller entschied sich für diese beiden Vergleichstherapie-Optionen und reichte Daten aus der Studie KEYNOTE 024 ein, in der Pembrolizumab mit einer Cisplatin- oder Carboplatin-basierten Kombinations-Chemotherapie verglichen wurde. Zwar erhielten in ihr nicht nur solche Teilnehmer eine Carboplatin-basierte Kombinations-Chemotherapie, deren Risiko für Cisplatin-induzierte Nebenwirkungen erhöht war. Doch das Studiendesign und die Art der Datenpräsentation ermöglichten eine Beschränkung der Datenanalysen auf diejenigen Patientinnen und Patienten, die sehr wahrscheinlich die vom G-BA definierte Voraussetzung erfüllten.
Gründe für Vergleichstherapie-Entscheidungen festgehalten
Bei einer Behandlung mit Cisplatin können bestimmte Nebenwirkungen wie Hörschädigung, Nieren- oder Herzinsuffizienz auftreten. Gemäß der Arzneimittel-Richtlinie darf Carboplatin nur solchen Patientinnen und Patienten verordnet werden, die ein erhöhtes Risiko für diese Nebenwirkungen haben.
In der Studie KEYNOTE 024 wurden die Eignung der einzelnen Teilnehmer für eine bestimmte platinbasierte Kombinations-Chemotherapie und die entsprechende Dosis vom jeweiligen Prüfarzt festgelegt, und zwar vor der Randomisierung. Zudem fragte der Hersteller die Ärzte später nach den Gründen der individuellen Entscheidungen für eine Carboplatin-basierte Behandlung. Dadurch konnte die Teilpopulation ermittelt werden, die höchstwahrscheinlich gemäß der Arzneimittel-Richtlinie behandelt wurde. Eine gewisse Unsicherheit verbleibt, denn das Dossier des Herstellers enthält keine Details über die Durchführung der retrospektiven Befragung.
Vorteile überwiegen deutlich
Für den patientenrelevanten Endpunkt Gesamtüberleben ergab sich aus den Daten ein Hinweis auf einen Zusatznutzen von Pembrolizumab gegenüber den Vergleichstherapien. In der Kategorie Morbidität zeigten sich für acht Symptomatik-Endpunkte Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen, ebenso für einige Aspekte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, etwa die Zeit bis zur Verschlechterung der körperlichen oder der sozialen Funktion.
In der Endpunkt-Kategorie Nebenwirkungen gab es bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen keine statistisch signifikanten Unterschiede, wohl aber bei den schweren unerwünschten Ereignissen einen Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von Pembrolizumab. In der Gesamtpopulation traten allerdings immunvermittelte unerwünschte Ereignisse unter dem Wirkstoff häufiger auf als im Vergleichsarm, ebenso einige weitere spezifische unerwünschte Ereignisse. (Zur relevanten Teilpopulation legt der Hersteller hierzu keine Daten vor.) Andere unerwünschte Ereignisse waren im Vergleichsarm häufiger. Insgesamt ergibt sich für die Nebenwirkungen ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden.
In der Gesamtpopulation der Studie wird der Effekt durch das Geschlecht der Teilnehmer modifiziert. Ob dies auch für die hier betrachtete Teilpopulation gilt, lässt sich nicht ermitteln, da der Hersteller die dazu benötigten Daten nicht vorgelegt hat. Die Möglichkeit einer Effektmodifikation schränkt aber die Aussagesicherheit ein, ebenso wie die Restunsicherheit über die Auswahl der relevanten Teilpopulation. Zusammenfassend gibt es daher für die Erstlinienbehandlung von Patientinnen und Patienten mit metastasierendem NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren ohne aktivierende EGFR- und ALK-Mutationen einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der G-BA verantwortet. Nach Publikation der Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch und fasst einen abschließenden Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem allgemein verständliche Informationen.
