Regorafenib (Handelsname Stivarga) ist seit August 2013 für Erwachsene mit metastasiertem Darmkrebs zugelassen, bei denen die bisherigen Behandlungsalternativen nicht mehr wirken oder für die diese Alternativen nicht geeignet sind. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat mit einer frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) überprüft, ob dieser neue Wirkstoff gegenüber der vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie einen Zusatznutzen bietet.
Demnach gibt es einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Regorafenib. Zwar haben die Patientinnen und Patienten einen Überlebensvorteil, allerdings treten bei ihnen auch bestimmte schwere Nebenwirkungen häufiger auf.
"Best supportive care" ist zweckmäßige Vergleichstherapie
Als zweckmäßige Vergleichstherapie hat der G-BA "best supportive care" (BSC) bestimmt. Darunter wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und zur Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.
In seinem Dossier legt der Hersteller Daten aus der Zulassungsstudie (CORRECT) vor. Eine Studiengruppe wurde mit Regorafenib plus BSC behandelt, die Kontrollgruppe bekam ein Scheinmedikament plus BSC. Weitere systemische Anti-Tumor-Therapien durften im Rahmen von BSC allerdings nicht eingesetzt werden.
Verminderte Aussagesicherheit: Maximal Anhaltspunkt ableitbar
Aus mehreren Gründen ist die Aussagesicherheit der Ergebnisse von CORRECT eingeschränkt: Zum einen bleibt unklar, ob die ausgeschlossenen Anti-Tumor-Therapien die Symptome hätten lindern können und insofern Bestandteil der – palliativ ausgerichteten – BSC hätten sein sollen. In der Phase der Nachbeobachtung, also nach Ende der Studienbehandlung, erhielten 25 bis 30 Prozent der Patientinnen und Patienten solche weiteren systemischen Anti-Tumor-Therapien.
Zum anderen konnten an der Studie nur Patientinnen und Patienten mit einem bestimmten Status der Erkrankung (ECOG PS 0 oder 1) teilnehmen, obwohl Regorafenib auch für Patienten mit schlechterem Allgemeinzustand (ECOG PS > 1) zugelassen ist.
Aus diesen Gründen ist aus den im Dossier vorgelegten Daten maximal ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ableitbar.
Vorteil beim Gesamtüberleben
Wie die Auswertung der Daten zeigt, gibt es beim Endpunkt Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Studienarmen zugunsten von Regorafenib. So war von den Personen, die Regorafenib erhielten, die Hälfte nach etwa 6,5 Monaten verstorben. In der Kontrollgruppe war dies bereits nach ungefähr 5 Monaten der Fall. Das IQWiG sieht deshalb hier einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.
Daten zu Morbidität und Lebensqualität nicht verwertbar
Daten zu Symptomen und Beschwerden (Morbidität) sowie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden zwar mit Hilfe von Fragebögen erhoben, sind für die Nutzenbewertung aber nicht verwertbar. Das liegt v. a. daran, dass diese Informationen zum Ende der Behandlung nur für einen Teil der Teilnehmerinnen und Teilnehmer (< 70 %) tatsächlich vorlagen. Dabei lässt sich die geringe Rücklaufquote der Fragebögen nicht damit hinreichend erklären, dass diese Patienten inzwischen verstorben waren.
Schwere Nebenwirkungen unter Regorafenib häufiger
Was schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und den durch unerwünschte Ereignisse bedingten Abbruch der Behandlung betrifft, gibt es zwischen den beiden Studienarmen keine statistisch signifikanten Unterschiede. Anders stellt sich die Situation bei schweren Nebenwirkungen (CTCAE Grad 3) dar: Sie traten in der Regorafenib-Gruppe häufiger auf als in der Placebo-Gruppe. Die größten Unterschiede (≥ 5 %) zeigten sich u. a. bei starker Müdigkeit (Fatigue), Durchfall, dem Hand-Fuß-Syndrom sowie bestimmten Hautausschlägen (Exanthemen).
Das IQWiG geht deshalb bei den Nebenwirkungen von einem Anhaltspunkt für einen größeren Schaden mit dem Ausmaß „erheblich“ aus. Allerdings stellt dieser größere Schaden den Überlebensvorteil nicht gänzlich infrage, weshalb das IQWiG in der Gesamtschau einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen sieht.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung, das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Regorafenib zu finden.
Demnach gibt es einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Regorafenib. Zwar haben die Patientinnen und Patienten einen Überlebensvorteil, allerdings treten bei ihnen auch bestimmte schwere Nebenwirkungen häufiger auf.
"Best supportive care" ist zweckmäßige Vergleichstherapie
Als zweckmäßige Vergleichstherapie hat der G-BA "best supportive care" (BSC) bestimmt. Darunter wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und zur Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.
In seinem Dossier legt der Hersteller Daten aus der Zulassungsstudie (CORRECT) vor. Eine Studiengruppe wurde mit Regorafenib plus BSC behandelt, die Kontrollgruppe bekam ein Scheinmedikament plus BSC. Weitere systemische Anti-Tumor-Therapien durften im Rahmen von BSC allerdings nicht eingesetzt werden.
Verminderte Aussagesicherheit: Maximal Anhaltspunkt ableitbar
Aus mehreren Gründen ist die Aussagesicherheit der Ergebnisse von CORRECT eingeschränkt: Zum einen bleibt unklar, ob die ausgeschlossenen Anti-Tumor-Therapien die Symptome hätten lindern können und insofern Bestandteil der – palliativ ausgerichteten – BSC hätten sein sollen. In der Phase der Nachbeobachtung, also nach Ende der Studienbehandlung, erhielten 25 bis 30 Prozent der Patientinnen und Patienten solche weiteren systemischen Anti-Tumor-Therapien.
Zum anderen konnten an der Studie nur Patientinnen und Patienten mit einem bestimmten Status der Erkrankung (ECOG PS 0 oder 1) teilnehmen, obwohl Regorafenib auch für Patienten mit schlechterem Allgemeinzustand (ECOG PS > 1) zugelassen ist.
Aus diesen Gründen ist aus den im Dossier vorgelegten Daten maximal ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ableitbar.
Vorteil beim Gesamtüberleben
Wie die Auswertung der Daten zeigt, gibt es beim Endpunkt Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Studienarmen zugunsten von Regorafenib. So war von den Personen, die Regorafenib erhielten, die Hälfte nach etwa 6,5 Monaten verstorben. In der Kontrollgruppe war dies bereits nach ungefähr 5 Monaten der Fall. Das IQWiG sieht deshalb hier einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.
Daten zu Morbidität und Lebensqualität nicht verwertbar
Daten zu Symptomen und Beschwerden (Morbidität) sowie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden zwar mit Hilfe von Fragebögen erhoben, sind für die Nutzenbewertung aber nicht verwertbar. Das liegt v. a. daran, dass diese Informationen zum Ende der Behandlung nur für einen Teil der Teilnehmerinnen und Teilnehmer (< 70 %) tatsächlich vorlagen. Dabei lässt sich die geringe Rücklaufquote der Fragebögen nicht damit hinreichend erklären, dass diese Patienten inzwischen verstorben waren.
Schwere Nebenwirkungen unter Regorafenib häufiger
Was schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und den durch unerwünschte Ereignisse bedingten Abbruch der Behandlung betrifft, gibt es zwischen den beiden Studienarmen keine statistisch signifikanten Unterschiede. Anders stellt sich die Situation bei schweren Nebenwirkungen (CTCAE Grad 3) dar: Sie traten in der Regorafenib-Gruppe häufiger auf als in der Placebo-Gruppe. Die größten Unterschiede (≥ 5 %) zeigten sich u. a. bei starker Müdigkeit (Fatigue), Durchfall, dem Hand-Fuß-Syndrom sowie bestimmten Hautausschlägen (Exanthemen).
Das IQWiG geht deshalb bei den Nebenwirkungen von einem Anhaltspunkt für einen größeren Schaden mit dem Ausmaß „erheblich“ aus. Allerdings stellt dieser größere Schaden den Überlebensvorteil nicht gänzlich infrage, weshalb das IQWiG in der Gesamtschau einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen sieht.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung, das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Regorafenib zu finden.
