Neun biotechnologisch hergestellte Arzneimittel für die Behandlung von Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis, bei denen eine medikamentöse Vorbehandlung versagt hat, wurden vom Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) untersucht. Demnach gibt es für jeden der Wirkstoffe einen Beleg, einen Hinweis oder zumindest einen Anhaltspunkt für einen Nutzen in Bezug auf mindestens ein Zielkriterium. Zu diesem Ergebnis kommt der am 26. August 2013 veröffentlichte Abschlussbericht des IQWiG.
Zusätzliche Daten und Studien bestätigen die positiven Effekte der Biologika im Vergleich zum Vorbericht. Es fehlen aber Langzeitdaten und belastbare Direktvergleiche von Biologika untereinander, um zu beurteilen, welche der Wirkstoffe in der Zweitlinientherapie besser oder schlechter geeignet sind.
Schmerzen lindern und Gelenkschäden hemmen
Die rheumatoide Arthritis ist eine Autoimmunerkrankung und die häufigste Form der chronisch entzündlichen Gelenkerkrankungen (0,5-1 % der EU-Bevölkerung). Die Patientinnen und Patienten leiden unter Schmerzen, Müdigkeit und Erschöpfung, depressiven Verstimmungen, Funktionseinschränkungen und damit einhergehendem Verlust von Lebensqualität, Selbstständigkeit und Teilhabe am sozialen und beruflichen Leben. Vorrangiges Behandlungsziel ist es daher, sie weitgehend von Krankheitssymptomen zu befreien und die Gelenkzerstörung zu verzögern oder zu verhindern (Remission).
Neun Biologika in der Zweitlinientherapie
Zur medikamentösen Behandlung werden u. a. erkrankungsmodifizierende Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, DMARD) eingesetzt, die anders als Entzündungshemmer in den Erkrankungsmechanismus selbst eingreifen. Biotechnologisch hergestellte DMARD (bDMARD), sogenannte Biologika, werden aus lebenden Zellkulturen gewonnen.
Die bDMARD greifen über unterschiedliche Mechanismen an verschiedenen Stellen des Entzündungsprozesses an. Die meisten von ihnen hemmen den sogenannten Tumornekrosefaktor(TNF)-α, der das Entzündungsgeschehen beeinflusst. Gemäß den Behandlungsempfehlungen ist die Gabe eines bDMARD als sogenannte Zweitlinientherapie angezeigt, wenn eine vorangegangene Therapie nicht den gewünschten Erfolg brachte oder gar nicht wirkte.
Zum Zeitpunkt des Auftrags an das IQWiG für die vorliegende Nutzenbewertung im Jahr 2010 existierten neun solcher Arzneimittel: Abatacept (Orencia), Adalimumab (Humira), Anakinra (Kineret), Certolizumab pegol (Cimzia), Etanercept (Enbrel), Golimumab (Simponi), Infliximab (Remicade), Rituximab (MabThera) und Tocilizumab (RoActemra).
Behandlung in Placebogruppen häufiger abgebrochen
Insgesamt 35 Studien waren für die vorliegende Nutzenbewertung relevant, daraus aber bisweilen nur Ergebnisse für Teilpopulationen. In fast allen Studien erhielten die Patientinnen und Patienten das Zytostatikum Methotrexat (MTX), das zur Basismedikation bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen gehört. Eine Patientengruppe erhielt zusätzlich ein Biologikum, die Kontrollgruppe meist ein Placebo.
Bei 28 Studien war es möglich, die Therapie anzupassen, wenn die Patientinnen und Patienten unzureichend auf die Behandlung ansprachen. Davon wurde sehr häufig Gebrauch gemacht und zwar in den Placebogruppen viel öfter als bei den Studienteilnehmern, die mit einem Biologikum behandelt wurden. Darüber hinaus brachen viele die Studien wegen fehlender Wirksamkeit ab. Das waren überwiegend Patientinnen und Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.
Deshalb ist es möglich, dass die Ergebnisse für manche Zielkriterien verzerrt sind. Deren Einfluss überprüften die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des IQWiG (sofern möglich) mit entsprechenden Sensitivitätsanalysen. Demnach waren die Effekte in den Studien zugunsten der Biologika trotz der möglichen Verzerrungen häufig groß genug, um beispielsweise statt eines Hinweises auf einen Nutzen, einen Beleg für einen Nutzen abzuleiten.
Alle Biologika bieten Vorteile
Bei fünf Wirkstoffen (Abatacept, Adalimumab, Certolizumab pegol, Golimumab und Tocilizumab) ließen sich Belege für einen Nutzen bezüglich der Zielkriterien Remission, Symptome (z. B. Schmerzen, Schwellungen der Gelenke, Morgensteifigkeit), körperlicher Funktionsstatus und/oder Lebensqualität ableiten. Bei den weiteren vier Biologika (Anakinra, Etanercept, Infliximab und Rituximab) gab es zwar keine Belege, aber Hinweise oder zumindest Anhaltspunkte für einen Vorteil in Bezug auf mindestens eines der Zielkriterien.
Bei drei Wirkstoffen (Adalimumab, Certolizumab pegol und Tocilizumab) zeigten sich aber auch mindestens Anhaltspunkte für Schäden durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (z. B. Infektionen oder Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen). Für die übrigen fünf Biologika gab es auf Basis der vorliegenden Studien keine Belege, Hinweise oder Anhaltspunkte dafür, dass sie solche Schäden oder eben keine solche Schäden mit sich bringen.
Kaum Direktvergleiche
Aussagekräftige Direktvergleiche, in denen die Biologika gemäß ihrer Zulassung eingesetzt wurden, und Langzeitdaten zum Nutzen und Schaden fehlen aber weiterhin – obwohl die neun Biologika zum Teil seit über zehn Jahren auf dem Markt sind. In fast allen Studien standen die Biologika ausschließlich zum Vergleich mit Placebo. Für belastbare Aussagen zum Vergleich der Biologika untereinander sind allerdings Direktvergleiche notwendig. Nur ein Direktvergleich von zwei bDMARDs in der Monotherapie, Tocilizumab versus Adalimumab, war für die Nutzenbewertung relevant. Weil relevante Direktvergleiche sonst fehlen, lässt sich bisher nicht feststellen, welche der neun Wirkstoffe in der Zweitlinientherapie von Erwachsenen bei der rheumatoiden Arthritis besser oder schlechter geeignet sind.
Langzeitstudien fehlen
Die placebokontrollierten Studien decken überdies meist nur einen Zeitraum von höchstens einem Jahr ab. Nebenwirkungen von Biologika können aber auch nach längeren Zeiträumen auftreten. Auch strukturelle Gelenkveränderungen, für die in keiner der Studien Angaben erhoben wurden, lassen sich erst nach längerer Zeit feststellen.
Aufgrund der positiven Effekte der Biologika sind placebokontrollierte Langzeitstudien für die vom IQWiG untersuchte Fragestellung ethisch nicht vertretbar. Das unterstreicht die Notwendigkeit von langfristigen Direktvergleichen, insbesondere bei chronischen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis.
Zusätzliche Daten und Studienergebnisse
Änderungen des Abschlussberichts im Vergleich zum Vorbericht gehen vor allem auf eine veränderte Datengrundlage zurück: Zum einen hat das IQWiG wie üblich die Literaturrecherche aktualisiert, zum anderen haben die Hersteller im Stellungnahmeverfahren ergänzende Informationen geliefert: Für mehrere der untersuchten Wirkstoffe haben sie sowohl neue Studien als auch neue Daten zu bereits in den Vorbericht eingeschlossenen Studien eingereicht.
Deshalb standen jetzt für immerhin sechs Wirkstoffe mindestens drei randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zur Verfügung: für Abatacept, Adalimumab und Tocilizumab jeweils sechs, für Certolizumab und Etanercept je vier und für Golimumab drei RCT. Für die Nutzenbewertung von Anakinra und Rituximab lagen nur je zwei RCT vor und für Infliximab war sogar nur ein RCT relevant, nachdem eine weitere Studie wegen der nicht zulassungskonformen Anwendung eines Vergleichswirkstoffs (Sulfasalazin) ausgeschlossen werden musste.
„Im Vergleich zum Vorbericht konnten wir sieben weitere Studien und zahlreiche ergänzende Auswertungen berücksichtigen. Dies zeigt abermals: Die Transparenz von wissenschaftlichen Daten und die vollständige Publikation von Studienergebnissen lohnen sich – für alle Beteiligten. Unpublizierte Daten und unzureichend ausgewertete Studien können nur schaden“, stellt Stefan Lange, stellvertretender Leiter des IQWiG, fest.
Zum Ablauf der Berichtserstellung
Die vorläufigen Ergebnisse, den sogenannten Vorbericht, hatte das IQWiG im Juni 2012 veröffentlicht und zur Diskussion gestellt. Nach dem Ende des Stellungnahmeverfahrens wurde der Vorbericht überarbeitet und als Abschlussbericht im Juli 2013 an den Auftraggeber versandt. Die eingereichten schriftlichen Stellungnahmen wurden in einem eigenen Dokument zeitgleich mit dem Abschlussbericht publiziert. Der Bericht wurde gemeinsam mit externen Sachverständigen erstellt.
Einen Überblick über Hintergrund, Vorgehensweise und weitere Ergebnisse des Vorberichts gibt die Kurzfassung.
Zusätzliche Daten und Studien bestätigen die positiven Effekte der Biologika im Vergleich zum Vorbericht. Es fehlen aber Langzeitdaten und belastbare Direktvergleiche von Biologika untereinander, um zu beurteilen, welche der Wirkstoffe in der Zweitlinientherapie besser oder schlechter geeignet sind.
Schmerzen lindern und Gelenkschäden hemmen
Die rheumatoide Arthritis ist eine Autoimmunerkrankung und die häufigste Form der chronisch entzündlichen Gelenkerkrankungen (0,5-1 % der EU-Bevölkerung). Die Patientinnen und Patienten leiden unter Schmerzen, Müdigkeit und Erschöpfung, depressiven Verstimmungen, Funktionseinschränkungen und damit einhergehendem Verlust von Lebensqualität, Selbstständigkeit und Teilhabe am sozialen und beruflichen Leben. Vorrangiges Behandlungsziel ist es daher, sie weitgehend von Krankheitssymptomen zu befreien und die Gelenkzerstörung zu verzögern oder zu verhindern (Remission).
Neun Biologika in der Zweitlinientherapie
Zur medikamentösen Behandlung werden u. a. erkrankungsmodifizierende Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, DMARD) eingesetzt, die anders als Entzündungshemmer in den Erkrankungsmechanismus selbst eingreifen. Biotechnologisch hergestellte DMARD (bDMARD), sogenannte Biologika, werden aus lebenden Zellkulturen gewonnen.
Die bDMARD greifen über unterschiedliche Mechanismen an verschiedenen Stellen des Entzündungsprozesses an. Die meisten von ihnen hemmen den sogenannten Tumornekrosefaktor(TNF)-α, der das Entzündungsgeschehen beeinflusst. Gemäß den Behandlungsempfehlungen ist die Gabe eines bDMARD als sogenannte Zweitlinientherapie angezeigt, wenn eine vorangegangene Therapie nicht den gewünschten Erfolg brachte oder gar nicht wirkte.
Zum Zeitpunkt des Auftrags an das IQWiG für die vorliegende Nutzenbewertung im Jahr 2010 existierten neun solcher Arzneimittel: Abatacept (Orencia), Adalimumab (Humira), Anakinra (Kineret), Certolizumab pegol (Cimzia), Etanercept (Enbrel), Golimumab (Simponi), Infliximab (Remicade), Rituximab (MabThera) und Tocilizumab (RoActemra).
Behandlung in Placebogruppen häufiger abgebrochen
Insgesamt 35 Studien waren für die vorliegende Nutzenbewertung relevant, daraus aber bisweilen nur Ergebnisse für Teilpopulationen. In fast allen Studien erhielten die Patientinnen und Patienten das Zytostatikum Methotrexat (MTX), das zur Basismedikation bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen gehört. Eine Patientengruppe erhielt zusätzlich ein Biologikum, die Kontrollgruppe meist ein Placebo.
Bei 28 Studien war es möglich, die Therapie anzupassen, wenn die Patientinnen und Patienten unzureichend auf die Behandlung ansprachen. Davon wurde sehr häufig Gebrauch gemacht und zwar in den Placebogruppen viel öfter als bei den Studienteilnehmern, die mit einem Biologikum behandelt wurden. Darüber hinaus brachen viele die Studien wegen fehlender Wirksamkeit ab. Das waren überwiegend Patientinnen und Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.
Deshalb ist es möglich, dass die Ergebnisse für manche Zielkriterien verzerrt sind. Deren Einfluss überprüften die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des IQWiG (sofern möglich) mit entsprechenden Sensitivitätsanalysen. Demnach waren die Effekte in den Studien zugunsten der Biologika trotz der möglichen Verzerrungen häufig groß genug, um beispielsweise statt eines Hinweises auf einen Nutzen, einen Beleg für einen Nutzen abzuleiten.
Alle Biologika bieten Vorteile
Bei fünf Wirkstoffen (Abatacept, Adalimumab, Certolizumab pegol, Golimumab und Tocilizumab) ließen sich Belege für einen Nutzen bezüglich der Zielkriterien Remission, Symptome (z. B. Schmerzen, Schwellungen der Gelenke, Morgensteifigkeit), körperlicher Funktionsstatus und/oder Lebensqualität ableiten. Bei den weiteren vier Biologika (Anakinra, Etanercept, Infliximab und Rituximab) gab es zwar keine Belege, aber Hinweise oder zumindest Anhaltspunkte für einen Vorteil in Bezug auf mindestens eines der Zielkriterien.
Bei drei Wirkstoffen (Adalimumab, Certolizumab pegol und Tocilizumab) zeigten sich aber auch mindestens Anhaltspunkte für Schäden durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (z. B. Infektionen oder Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen). Für die übrigen fünf Biologika gab es auf Basis der vorliegenden Studien keine Belege, Hinweise oder Anhaltspunkte dafür, dass sie solche Schäden oder eben keine solche Schäden mit sich bringen.
Kaum Direktvergleiche
Aussagekräftige Direktvergleiche, in denen die Biologika gemäß ihrer Zulassung eingesetzt wurden, und Langzeitdaten zum Nutzen und Schaden fehlen aber weiterhin – obwohl die neun Biologika zum Teil seit über zehn Jahren auf dem Markt sind. In fast allen Studien standen die Biologika ausschließlich zum Vergleich mit Placebo. Für belastbare Aussagen zum Vergleich der Biologika untereinander sind allerdings Direktvergleiche notwendig. Nur ein Direktvergleich von zwei bDMARDs in der Monotherapie, Tocilizumab versus Adalimumab, war für die Nutzenbewertung relevant. Weil relevante Direktvergleiche sonst fehlen, lässt sich bisher nicht feststellen, welche der neun Wirkstoffe in der Zweitlinientherapie von Erwachsenen bei der rheumatoiden Arthritis besser oder schlechter geeignet sind.
Langzeitstudien fehlen
Die placebokontrollierten Studien decken überdies meist nur einen Zeitraum von höchstens einem Jahr ab. Nebenwirkungen von Biologika können aber auch nach längeren Zeiträumen auftreten. Auch strukturelle Gelenkveränderungen, für die in keiner der Studien Angaben erhoben wurden, lassen sich erst nach längerer Zeit feststellen.
Aufgrund der positiven Effekte der Biologika sind placebokontrollierte Langzeitstudien für die vom IQWiG untersuchte Fragestellung ethisch nicht vertretbar. Das unterstreicht die Notwendigkeit von langfristigen Direktvergleichen, insbesondere bei chronischen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis.
Zusätzliche Daten und Studienergebnisse
Änderungen des Abschlussberichts im Vergleich zum Vorbericht gehen vor allem auf eine veränderte Datengrundlage zurück: Zum einen hat das IQWiG wie üblich die Literaturrecherche aktualisiert, zum anderen haben die Hersteller im Stellungnahmeverfahren ergänzende Informationen geliefert: Für mehrere der untersuchten Wirkstoffe haben sie sowohl neue Studien als auch neue Daten zu bereits in den Vorbericht eingeschlossenen Studien eingereicht.
Deshalb standen jetzt für immerhin sechs Wirkstoffe mindestens drei randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zur Verfügung: für Abatacept, Adalimumab und Tocilizumab jeweils sechs, für Certolizumab und Etanercept je vier und für Golimumab drei RCT. Für die Nutzenbewertung von Anakinra und Rituximab lagen nur je zwei RCT vor und für Infliximab war sogar nur ein RCT relevant, nachdem eine weitere Studie wegen der nicht zulassungskonformen Anwendung eines Vergleichswirkstoffs (Sulfasalazin) ausgeschlossen werden musste.
„Im Vergleich zum Vorbericht konnten wir sieben weitere Studien und zahlreiche ergänzende Auswertungen berücksichtigen. Dies zeigt abermals: Die Transparenz von wissenschaftlichen Daten und die vollständige Publikation von Studienergebnissen lohnen sich – für alle Beteiligten. Unpublizierte Daten und unzureichend ausgewertete Studien können nur schaden“, stellt Stefan Lange, stellvertretender Leiter des IQWiG, fest.
Zum Ablauf der Berichtserstellung
Die vorläufigen Ergebnisse, den sogenannten Vorbericht, hatte das IQWiG im Juni 2012 veröffentlicht und zur Diskussion gestellt. Nach dem Ende des Stellungnahmeverfahrens wurde der Vorbericht überarbeitet und als Abschlussbericht im Juli 2013 an den Auftraggeber versandt. Die eingereichten schriftlichen Stellungnahmen wurden in einem eigenen Dokument zeitgleich mit dem Abschlussbericht publiziert. Der Bericht wurde gemeinsam mit externen Sachverständigen erstellt.
Einen Überblick über Hintergrund, Vorgehensweise und weitere Ergebnisse des Vorberichts gibt die Kurzfassung.
