Ruxolitinib (Handelsname: Jakavi) ist seit August 2012 zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Myelofibrose. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat mit einer frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) überprüft, ob dieser neue Wirkstoff gegenüber der vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie einen Zusatznutzen bietet.
Demnach gibt es im Vergleich zu „best supportive care“ (BSC) einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen, da Ruxolitinib Symptome besser lindert. Darüber hinaus lässt sich aus dem Dossier ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen in Hinblick auf das Überleben ableiten. Dessen Ausmaß ist aber nicht quantifizierbar.
Knochenmark wird durch Bindegewebe verdrängt
Die Myelofibrose ist eine seltene Erkrankung des Knochenmarks, bei der das Knochenmark durch Bindegewebe verdrängt wird. Die Folge dieser sogenannten Fibrose ist, dass das Knochenmark nicht mehr genügend Blutzellen produzieren kann. Dadurch kann sich die Blutbildung zum Teil in die Milz oder die Leber verlagern. Die Organe vergrößern sich dann und können Bauchbeschwerden und -schmerzen auslösen. Zu den typischen Symptomen gehören auch Völlegefühl, Nachtschweiß und Juckreiz. Bei manchen Patientinnen und Patienten entsteht im Laufe der Myelofibrose eine Leukämie.
Die Transplantation von Stammzellen ist bislang die einzige Möglichkeit, eine Myelofibrose zu heilen. Der Wirkstoff Ruxolitinib soll die Beschwerden einer Myelofibrose lindern.
G-BA legt zweckmäßige Vergleichstherapie fest
Infrage kommt Ruxolitinib für Patientinnen und Patienten, die an einer sogenannten primären oder sekundären Myelofibrose leiden und bei denen bereits die Milz vergrößert ist (Splenomegalie) beziehungsweise andere Symptome der Erkrankung aufgetreten sind.
Als zweckmäßige Vergleichstherapie hat der G-BA „best supportive care“ (BSC) bestimmt. Darunter wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und zur Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. Dazu zählt unter anderem eine angemessene Schmerztherapie.
Relevante Studie läuft bis 2015
In die Bewertung einbeziehen konnte das IQWiG eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT), die in 89 Zentren in Australien, Kanada und den USA durchgeführt wurde (COMFORT I). Die insgesamt 309 Patientinnen und Patienten wurden entweder mit Ruxolitinib plus BSC oder mit Placebo plus BSC behandelt.
Die erste Auswertung (Primäranalyse) fand 2010 statt, nachdem alle Patienten 24 Wochen und die Hälfte von ihnen 36 Wochen behandelt worden waren. Danach wurden alle Teilnehmer entblindet und konnten in den Ruxolitinib-Arm der Studie wechseln. Sofern ihr Milzvolumen um mehr als 25 % zugenommen hatte, konnten sie auch schon früher wechseln. Eine 3-Jahres-Auswertung erfolgte 2013. Um Langzeitdaten zu gewinnen, wurde die Studie allerdings bis 2015 verlängert.
Gesamtüberleben: Ergebnisse nicht durchgehend signifikant
In Hinblick auf die Überlebenszeit sind die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungs-Gruppen nicht bei allen der insgesamt vier Auswertungszeitpunkte statistisch signifikant zugunsten von Ruxolitinib. Durch den sehr hohen Anteil an Therapiewechslern wird ein Überlebensvorteil von Ruxolitinib aber eher unterschätzt. Das IQWiG sieht in der Gesamtschau deshalb hier einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen. Allerdings ist unklar, welches Ausmaß dieser Zusatznutzen hat.
Morbidität: Seltener Beschwerden in der Ruxolitinib-Gruppe
Symptome wurden in der COMFORT-I-Studie mithilfe eines krankheitsspezifischen Fragebogens (MFSAF v2.0) erhoben. Dieses Instrument umfasst Symptome der Myelofibrose und aggregiert sie zu einem Wert (TSS Gesamtscore). In der Ruxolitinib+BSC-Gruppe gaben deutlich mehr Patientinnen und Patienten an, dass sich ihre Beschwerden verbessert haben, als in der Placebo+BSC-Gruppe.
Was das Auftreten von Leukämien (leukämische Transformation) betrifft, eine typische Folgekomplikation, gab es in der Studie keine Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
Das IQWiG sieht deshalb beim Endpunkt Morbidität einen Hinweis auf einen Zusatznutzen mit dem Ausmaß „beträchtlich“.
Keine verwertbaren Ergebnisse zur Lebensqualität
Zur Lebensqualität liegen im Dossier keine verwertbaren Daten vor. Zwar wurde diese in der Studie mithilfe eines für Krebserkrankungen entwickelten Instruments (EORTC QLQ-C30) erhoben. Allerdings blieben in den beiden Behandlungsgruppen unterschiedlich große Anteile von Teilnehmerinnen und Teilnehmern in der Auswertung unberücksichtigt. Da die Differenz der fehlenden Werte über 20 Prozentpunkte beträgt, lassen sich aus den Ergebnissen keine verlässlichen Aussagen ableiten.
Aus demselben Grund sind auch diejenigen Daten zur Symptomatik, die ebenfalls mit EORTC QLQ-C30 erhoben wurden, nicht verwertbar.
Aussagen zu Nebenwirkungen nur eingeschränkt möglich
Zu Nebenwirkungen sind Aussagen nur eingeschränkt möglich. Das liegt vor allem daran, dass als „unerwünschte Ereignisse“ auch typische Symptome der Myelofibrose erhoben wurden, wie etwa nächtliche Schweißausbrüche. Das heißt, es bleibt unklar, ob es sich jeweils um eine Nebenwirkung des Medikaments oder um ein Symptom der Grunderkrankung handelt. Solche nicht klar zuzuordnenden Ereignisse lassen keine aussagekräftigen Rückschlüsse auf die Nebenwirkungen zu.
Zwar ist auch ein größerer Schaden von Ruxolitinib nicht ganz auszuschließen. In den verfügbaren Daten gibt es jedoch keine Anzeichen für einen Schaden in einer Größenordnung, die es rechtfertigen könnte, den Zusatznutzen insgesamt herabzustufen.
Somit verbleiben die positiven Effekte in Hinblick auf die Linderung von Beschwerden (Hinweis) und auf die Lebensverlängerung (Anhaltspunkt). In der Gesamtschau sieht das IQWiG deshalb einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Ruxolitinib im Vergleich zu BSC.
Erstes Orphan Drug mit einem Umsatz über 50 Millionen Euro
Ruxolitinib ist ein Arzneimittel mit dem Status „Orphan Drug“. Gemäß § 35a Abs. 1 Satz 10 SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen für diese Wirkstoffe durch die Zulassung als belegt, solange ihr jährlicher Umsatz in der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) 50 Millionen Euro nicht übersteigt. Der G-BA hat in diesem Fall nur das Ausmaß des Zusatznutzens zu bestimmen. Einen entsprechenden Beschluss zu Ruxolitinib hatte der G-BA im März 2013 gefällt.
Ruxolitinib hat – als erstes Medikament für seltene Erkrankungen – die 50-Millionen-Euro-Schwelle 2013 überschritten. Der G-BA hat deshalb den Hersteller aufgefordert, in einem Dossier Nachweise zum Zusatznutzen von Ruxolitinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vorzulegen, und mit deren Bewertung das IQWiG beauftragt.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung, das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Ruxolitinib zu finden.
Demnach gibt es im Vergleich zu „best supportive care“ (BSC) einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen, da Ruxolitinib Symptome besser lindert. Darüber hinaus lässt sich aus dem Dossier ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen in Hinblick auf das Überleben ableiten. Dessen Ausmaß ist aber nicht quantifizierbar.
Knochenmark wird durch Bindegewebe verdrängt
Die Myelofibrose ist eine seltene Erkrankung des Knochenmarks, bei der das Knochenmark durch Bindegewebe verdrängt wird. Die Folge dieser sogenannten Fibrose ist, dass das Knochenmark nicht mehr genügend Blutzellen produzieren kann. Dadurch kann sich die Blutbildung zum Teil in die Milz oder die Leber verlagern. Die Organe vergrößern sich dann und können Bauchbeschwerden und -schmerzen auslösen. Zu den typischen Symptomen gehören auch Völlegefühl, Nachtschweiß und Juckreiz. Bei manchen Patientinnen und Patienten entsteht im Laufe der Myelofibrose eine Leukämie.
Die Transplantation von Stammzellen ist bislang die einzige Möglichkeit, eine Myelofibrose zu heilen. Der Wirkstoff Ruxolitinib soll die Beschwerden einer Myelofibrose lindern.
G-BA legt zweckmäßige Vergleichstherapie fest
Infrage kommt Ruxolitinib für Patientinnen und Patienten, die an einer sogenannten primären oder sekundären Myelofibrose leiden und bei denen bereits die Milz vergrößert ist (Splenomegalie) beziehungsweise andere Symptome der Erkrankung aufgetreten sind.
Als zweckmäßige Vergleichstherapie hat der G-BA „best supportive care“ (BSC) bestimmt. Darunter wird diejenige Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und zur Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet. Dazu zählt unter anderem eine angemessene Schmerztherapie.
Relevante Studie läuft bis 2015
In die Bewertung einbeziehen konnte das IQWiG eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT), die in 89 Zentren in Australien, Kanada und den USA durchgeführt wurde (COMFORT I). Die insgesamt 309 Patientinnen und Patienten wurden entweder mit Ruxolitinib plus BSC oder mit Placebo plus BSC behandelt.
Die erste Auswertung (Primäranalyse) fand 2010 statt, nachdem alle Patienten 24 Wochen und die Hälfte von ihnen 36 Wochen behandelt worden waren. Danach wurden alle Teilnehmer entblindet und konnten in den Ruxolitinib-Arm der Studie wechseln. Sofern ihr Milzvolumen um mehr als 25 % zugenommen hatte, konnten sie auch schon früher wechseln. Eine 3-Jahres-Auswertung erfolgte 2013. Um Langzeitdaten zu gewinnen, wurde die Studie allerdings bis 2015 verlängert.
Gesamtüberleben: Ergebnisse nicht durchgehend signifikant
In Hinblick auf die Überlebenszeit sind die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungs-Gruppen nicht bei allen der insgesamt vier Auswertungszeitpunkte statistisch signifikant zugunsten von Ruxolitinib. Durch den sehr hohen Anteil an Therapiewechslern wird ein Überlebensvorteil von Ruxolitinib aber eher unterschätzt. Das IQWiG sieht in der Gesamtschau deshalb hier einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen. Allerdings ist unklar, welches Ausmaß dieser Zusatznutzen hat.
Morbidität: Seltener Beschwerden in der Ruxolitinib-Gruppe
Symptome wurden in der COMFORT-I-Studie mithilfe eines krankheitsspezifischen Fragebogens (MFSAF v2.0) erhoben. Dieses Instrument umfasst Symptome der Myelofibrose und aggregiert sie zu einem Wert (TSS Gesamtscore). In der Ruxolitinib+BSC-Gruppe gaben deutlich mehr Patientinnen und Patienten an, dass sich ihre Beschwerden verbessert haben, als in der Placebo+BSC-Gruppe.
Was das Auftreten von Leukämien (leukämische Transformation) betrifft, eine typische Folgekomplikation, gab es in der Studie keine Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
Das IQWiG sieht deshalb beim Endpunkt Morbidität einen Hinweis auf einen Zusatznutzen mit dem Ausmaß „beträchtlich“.
Keine verwertbaren Ergebnisse zur Lebensqualität
Zur Lebensqualität liegen im Dossier keine verwertbaren Daten vor. Zwar wurde diese in der Studie mithilfe eines für Krebserkrankungen entwickelten Instruments (EORTC QLQ-C30) erhoben. Allerdings blieben in den beiden Behandlungsgruppen unterschiedlich große Anteile von Teilnehmerinnen und Teilnehmern in der Auswertung unberücksichtigt. Da die Differenz der fehlenden Werte über 20 Prozentpunkte beträgt, lassen sich aus den Ergebnissen keine verlässlichen Aussagen ableiten.
Aus demselben Grund sind auch diejenigen Daten zur Symptomatik, die ebenfalls mit EORTC QLQ-C30 erhoben wurden, nicht verwertbar.
Aussagen zu Nebenwirkungen nur eingeschränkt möglich
Zu Nebenwirkungen sind Aussagen nur eingeschränkt möglich. Das liegt vor allem daran, dass als „unerwünschte Ereignisse“ auch typische Symptome der Myelofibrose erhoben wurden, wie etwa nächtliche Schweißausbrüche. Das heißt, es bleibt unklar, ob es sich jeweils um eine Nebenwirkung des Medikaments oder um ein Symptom der Grunderkrankung handelt. Solche nicht klar zuzuordnenden Ereignisse lassen keine aussagekräftigen Rückschlüsse auf die Nebenwirkungen zu.
Zwar ist auch ein größerer Schaden von Ruxolitinib nicht ganz auszuschließen. In den verfügbaren Daten gibt es jedoch keine Anzeichen für einen Schaden in einer Größenordnung, die es rechtfertigen könnte, den Zusatznutzen insgesamt herabzustufen.
Somit verbleiben die positiven Effekte in Hinblick auf die Linderung von Beschwerden (Hinweis) und auf die Lebensverlängerung (Anhaltspunkt). In der Gesamtschau sieht das IQWiG deshalb einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Ruxolitinib im Vergleich zu BSC.
Erstes Orphan Drug mit einem Umsatz über 50 Millionen Euro
Ruxolitinib ist ein Arzneimittel mit dem Status „Orphan Drug“. Gemäß § 35a Abs. 1 Satz 10 SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen für diese Wirkstoffe durch die Zulassung als belegt, solange ihr jährlicher Umsatz in der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) 50 Millionen Euro nicht übersteigt. Der G-BA hat in diesem Fall nur das Ausmaß des Zusatznutzens zu bestimmen. Einen entsprechenden Beschluss zu Ruxolitinib hatte der G-BA im März 2013 gefällt.
Ruxolitinib hat – als erstes Medikament für seltene Erkrankungen – die 50-Millionen-Euro-Schwelle 2013 überschritten. Der G-BA hat deshalb den Hersteller aufgefordert, in einem Dossier Nachweise zum Zusatznutzen von Ruxolitinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vorzulegen, und mit deren Bewertung das IQWiG beauftragt.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung, das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Ruxolitinib zu finden.
