Sipuleucel-T (Handelsname Provenge) ist seit September 2014 für Männer mit metastasierendem Prostatakrebs zugelassen, die keine oder nur wenig Beschwerden haben und noch keine Chemotherapie benötigen. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat in einer Dossierbewertung überprüft, ob der Wirkstoff den Patienten einen Zusatznutzen gegenüber einer der zweckmäßigen Vergleichstherapien bietet.
Demnach ist ein Zusatznutzen nicht belegt: Die Daten zur Sterblichkeit sind nicht verwertbar, da Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen auf den Umständen der Folgetherapien basieren könnten. Zugleich treten bestimmte Nebenwirkungen wie etwa Fieber häufiger auf.
Antigen-Zellen werden aktiviert und rückübertragen
Eine Therapie mit Sipuleucel-T soll das Immunsystem anregen, die Krebszellen abzutöten. Dem Patienten werden eigene Immunzellen aus dem Blut entnommen und im Labor mit einem Eiweiß behandelt. Diese behandelten Zellen werden dann wieder in die Blutbahn des Patienten gespritzt. Dort sollen sie Krebszellen besser erkennen und die Körperabwehr anregen, den Prostatakrebs zu bekämpfen.
Sipuleucel-T kommt für Patienten infrage, bei denen der Krebs bereits Absiedelungen (Metastasen) gebildet hat und sich auch durch eine Blockade des Hormons Testosteron nicht mehr beeinflussen lässt (hormonrefraktär).
G-BA legt zweckmäßige Vergleichstherapie fest
Als zweckmäßige Vergleichstherapie hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) drei Optionen zur Wahl gestellt, darunter auch das abwartende Vorgehen unter Beibehaltung der Hormonblockade (konventionelle Androgendeprivation). Für diese Therapievariante hat sich der Hersteller entschieden und den Zusatznutzen von Sipuleucel-T vergleichend dargestellt.
Drei Studien in die Bewertung einbezogen
Im Dossier hat der Hersteller drei randomisierte, doppelblinde und multizentrische Zulassungsstudien herangezogen (IMPACT, D9901, D9902A), in denen die neue Therapie mit einer Scheinbehandlung verglichen wurde. War eine Progression eingetreten, wurden die Patienten entblindet und erhielten eine Therapie nach Ermessen des Arztes, häufig eine Chemotherapie. Die Patienten des Kontrollarms konnten zudem zu einer Sipuleucel-T-Behandlung wechseln.
Aussagesicherheit der Ergebnisse ist eingeschränkt
Von dieser Möglichkeit machten dann über zwei Drittel der Studienteilnehmer der Kontrollgruppe Gebrauch und bekamen nach Progression Sipuleucel-T. Der hohe Anteil von Therapiewechslern ist einer der Gründe, weshalb die Ergebnisse für alle Endpunkte anfällig sind für Verzerrungen.
Verzögerte Docetaxel-Gabe im Kontrollarm
Bei der Sterblichkeit schätzt das IQWiG die mögliche Verzerrung sogar als so hoch ein, dass die Ergebnisse nicht mehr sinnvoll interpretierbar sind. Zwar erhielten die Patienten nach der Progression in beiden Studienarmen nachfolgend eine Chemotherapie mit Docetaxel. Im Kontrollarm waren es jedoch weniger Patienten, und die Gabe von Docetaxel erfolgte bei ihnen deutlich später als im Sipuleucel-T-Arm.
Docetaxel hat aber nachweislich einen positiven Effekt auf das Überleben. Deshalb ist nicht auszuschließen, dass Unterschiede in der Überlebenszeit auf die verzögerte Folgetherapie bei den Patienten im Kontrollarm zurückzuführen sind.
Dafür spricht auch, dass die Daten beim Endpunkt Zeit bis zur Progression keine Unterschiede zwischen Sipuleucel-T- und der Scheinbehandlung zeigen.
Bei vielen Endpunkten keine Gruppenunterschiede
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in keiner der drei Studien erhoben. Bei weiteren patientenrelevanten Endpunkten zeigen die Studiendaten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen: Das gilt für die Zeit bis zum Einsetzen krankheitsbedingter Schmerzen (Morbidität) ebenso wie für bestimmte Nebenwirkungen (schwerwiegende und schwere unerwünschte Ereignisse) sowie den Abbruch der Therapie und die Nachbeobachtung aufgrund solcher Nebenwirkungen. Auch bei diesen Endpunkten gibt es also keine Belege für einen Zusatznutzen.
Fieber, Kopfschmerz und Schüttelfrost treten häufiger auf
Allerdings gibt es auch Nebenwirkungen, bei denen sich relevante Unterschiede zwischen der Sipuleucel-T-Gruppe und der Kontroll-Gruppe zeigen: Fieber, Kopfschmerz und Schüttelfrost treten demnach bei den Patienten im Sipuleucel-T-Arm häufiger auf. Angesichts der möglichen Verzerrung der Ergebnisse sieht das IQWiG hier einen Hinweis auf einen größeren Schaden.
Keine Gesamtabwägung der Effekte möglich
In der Gesamtschau führen die negativen Effekte jedoch nicht zu einem "geringeren Nutzen". Denn die Unsicherheit beim Endpunkt Gesamtüberleben ist so hoch, dass eine abschließende Abwägung nicht möglich ist.
Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, dem abwartenden Vorgehen unter Beibehaltung der Hormonblockade, ist ein Zusatznutzen von Sipuleucel-T deshalb nicht belegt.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Sipuleucel-T zu finden.
Demnach ist ein Zusatznutzen nicht belegt: Die Daten zur Sterblichkeit sind nicht verwertbar, da Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen auf den Umständen der Folgetherapien basieren könnten. Zugleich treten bestimmte Nebenwirkungen wie etwa Fieber häufiger auf.
Antigen-Zellen werden aktiviert und rückübertragen
Eine Therapie mit Sipuleucel-T soll das Immunsystem anregen, die Krebszellen abzutöten. Dem Patienten werden eigene Immunzellen aus dem Blut entnommen und im Labor mit einem Eiweiß behandelt. Diese behandelten Zellen werden dann wieder in die Blutbahn des Patienten gespritzt. Dort sollen sie Krebszellen besser erkennen und die Körperabwehr anregen, den Prostatakrebs zu bekämpfen.
Sipuleucel-T kommt für Patienten infrage, bei denen der Krebs bereits Absiedelungen (Metastasen) gebildet hat und sich auch durch eine Blockade des Hormons Testosteron nicht mehr beeinflussen lässt (hormonrefraktär).
G-BA legt zweckmäßige Vergleichstherapie fest
Als zweckmäßige Vergleichstherapie hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) drei Optionen zur Wahl gestellt, darunter auch das abwartende Vorgehen unter Beibehaltung der Hormonblockade (konventionelle Androgendeprivation). Für diese Therapievariante hat sich der Hersteller entschieden und den Zusatznutzen von Sipuleucel-T vergleichend dargestellt.
Drei Studien in die Bewertung einbezogen
Im Dossier hat der Hersteller drei randomisierte, doppelblinde und multizentrische Zulassungsstudien herangezogen (IMPACT, D9901, D9902A), in denen die neue Therapie mit einer Scheinbehandlung verglichen wurde. War eine Progression eingetreten, wurden die Patienten entblindet und erhielten eine Therapie nach Ermessen des Arztes, häufig eine Chemotherapie. Die Patienten des Kontrollarms konnten zudem zu einer Sipuleucel-T-Behandlung wechseln.
Aussagesicherheit der Ergebnisse ist eingeschränkt
Von dieser Möglichkeit machten dann über zwei Drittel der Studienteilnehmer der Kontrollgruppe Gebrauch und bekamen nach Progression Sipuleucel-T. Der hohe Anteil von Therapiewechslern ist einer der Gründe, weshalb die Ergebnisse für alle Endpunkte anfällig sind für Verzerrungen.
Verzögerte Docetaxel-Gabe im Kontrollarm
Bei der Sterblichkeit schätzt das IQWiG die mögliche Verzerrung sogar als so hoch ein, dass die Ergebnisse nicht mehr sinnvoll interpretierbar sind. Zwar erhielten die Patienten nach der Progression in beiden Studienarmen nachfolgend eine Chemotherapie mit Docetaxel. Im Kontrollarm waren es jedoch weniger Patienten, und die Gabe von Docetaxel erfolgte bei ihnen deutlich später als im Sipuleucel-T-Arm.
Docetaxel hat aber nachweislich einen positiven Effekt auf das Überleben. Deshalb ist nicht auszuschließen, dass Unterschiede in der Überlebenszeit auf die verzögerte Folgetherapie bei den Patienten im Kontrollarm zurückzuführen sind.
Dafür spricht auch, dass die Daten beim Endpunkt Zeit bis zur Progression keine Unterschiede zwischen Sipuleucel-T- und der Scheinbehandlung zeigen.
Bei vielen Endpunkten keine Gruppenunterschiede
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in keiner der drei Studien erhoben. Bei weiteren patientenrelevanten Endpunkten zeigen die Studiendaten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen: Das gilt für die Zeit bis zum Einsetzen krankheitsbedingter Schmerzen (Morbidität) ebenso wie für bestimmte Nebenwirkungen (schwerwiegende und schwere unerwünschte Ereignisse) sowie den Abbruch der Therapie und die Nachbeobachtung aufgrund solcher Nebenwirkungen. Auch bei diesen Endpunkten gibt es also keine Belege für einen Zusatznutzen.
Fieber, Kopfschmerz und Schüttelfrost treten häufiger auf
Allerdings gibt es auch Nebenwirkungen, bei denen sich relevante Unterschiede zwischen der Sipuleucel-T-Gruppe und der Kontroll-Gruppe zeigen: Fieber, Kopfschmerz und Schüttelfrost treten demnach bei den Patienten im Sipuleucel-T-Arm häufiger auf. Angesichts der möglichen Verzerrung der Ergebnisse sieht das IQWiG hier einen Hinweis auf einen größeren Schaden.
Keine Gesamtabwägung der Effekte möglich
In der Gesamtschau führen die negativen Effekte jedoch nicht zu einem "geringeren Nutzen". Denn die Unsicherheit beim Endpunkt Gesamtüberleben ist so hoch, dass eine abschließende Abwägung nicht möglich ist.
Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, dem abwartenden Vorgehen unter Beibehaltung der Hormonblockade, ist ein Zusatznutzen von Sipuleucel-T deshalb nicht belegt.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil des Gesamtverfahrens zur frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), das der G-BA leitet. Nach der Publikation von Herstellerdossier und Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch, das ergänzende Informationen liefern und in der Folge zu einer veränderten Nutzenbewertung führen kann. Der G-BA trifft einen Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens, der die frühe Nutzenbewertung abschließt.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem eine allgemeinverständliche Kurzinformation.
Auf der Website des G-BA sind sowohl allgemeine Informationen zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V als auch zur Bewertung von Sipuleucel-T zu finden.
