Die Wirkstoffkombination Sofosbuvir/Velpatasvir (Handelsname Epclusa) ist seit Juli 2016 zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC) zugelassen. In einer frühen Nutzenbewertung hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) nun untersucht, ob die Kombination Betroffenen einen Zusatznutzen bietet. Dabei wurde nach dem Typ des Virus (Genotyp 1 bis 6) und dem Zustand der Leber (ohne Zirrhose, mit kompensierter und mit dekompensierter Zirrhose) unterschieden. Demnach ist für acht von zehn Fragestellungen ein Zusatznutzen gegenüber der jeweiligen zweckmäßigen Vergleichstherapie mangels geeigneter Studiendaten nicht belegt. Für eine Fragestellung gibt es einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen, für eine weitere einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
Fragestellung vom Virustyp und Leberzustand abhängig
Hepatitis C wird durch eine Infektion mit einem RNA-Virus verursacht, von dem es mehrere Genotypen gibt. Die Therapie hängt unter anderem davon ab, ob die Patienten bereits eine Zirrhose haben und ob diese kompensiert oder dekompensiert ist – ob also das noch nicht erkrankte Lebergewebe die Funktion des Organs aufrechterhalten kann oder dafür nicht mehr ausreicht.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat daher acht Gruppen von Patienten unterschieden und zwei davon weiter in Untergruppen aufgeteilt, sodass insgesamt zehn Fragestellungen zu bearbeiten waren. Die zweckmäßigen Vergleichstherapien bestehen bei neun Indikationen aus anderen antiviralen Therapien und bei Patienten mit den Genotypen 2 bis 6 und dekompensierter Zirrhose aus Best supportive Care, also einer patientenindividuell optimierten Behandlung zur Linderung von Symptomen wie Schmerzen und zur Verbesserung der Lebensqualität.
Bei Virus-Genotyp 2 Anhaltspunkt für beträchtlichen Zusatznutzen
Für Patientinnen und Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, die mit Viren des Genotyps 2 infiziert sind, liegen Daten aus der Studie ASTRAL-2 vor, in der die antivirale Behandlung in beiden Armen 12 Wochen andauerte. Gemäß Sofosbuvir-Zulassung hätte man die Therapie im Vergleichsarm aber auch auf 24 Wochen verlängern können. Dass diese Option nicht genutzt wurde, schränkt die Aussagekraft der Ergebnisse ebenso ein wie fehlende Auswertungen zum Endpunkt „dauerhaftes virologisches Ansprechen“ 24 Wochen nach Therapieende: Es wurden nur Daten zum virologischen Ansprechen 12 Wochen nach Therapieende eingereicht.
In den Endpunktkategorien Mortalität und gesundheitsbezogene Lebensqualität gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen. Bei der Morbidität gilt das dauerhafte virologische Ansprechen als hinreichend valides Surrogat für den patientenrelevanten Endpunkt Leberzellkrebs. Hier ergab sich für Männer ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen der neuen Kombination, für Frauen dagegen nicht. Bei zwei Nebenwirkungen – Ermüdung und psychiatrische Erkrankungen – zeigte sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden der neuen Kombination in der gesamten Studienpopulation. Insgesamt gibt es daher für diese Indikation einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Sofosbuvir/Velpatasvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
Virus-Genotyp 3: Anhaltspunkt für nicht quantifizierbaren Zusatznutzen
In der Studie ASTRAL-3, deren Teilnehmer mit Viren vom Genotyp 3 infiziert waren, wurde eine 12-wöchige Behandlung mit der neuen Wirkstoffkombination mit einer 24-wöchigen antiviralen Vergleichstherapie verglichen. Mit den unterschiedlichen Behandlungsdauern in den Studienarmen gingen unterschiedliche Beobachtungszeiträume einher. Dadurch sind die Daten zu vielen Endpunkten nicht sinnvoll auswertbar. Zudem wurden auch hier zum wichtigen Endpunkt „dauerhaftes virologisches Ansprechen“ nur Daten eingereicht, die 12 Wochen nach Behandlungsende erhoben wurden, obwohl auch Analysen zu einem Nachbeobachtungszeitraum von 24 Wochen möglich gewesen wären. So lassen sich höchstens Anhaltspunkte ableiten.
Beim dauerhaften virologischen Ansprechen hat die neue Wirkstoffkombination einen Vorteil gegenüber der Vergleichstherapie. Beim Endpunkt „Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse“ gibt es Anzeichen für einen geringeren Schaden; für andere Endpunkte sind keine Aussagen möglich. Insgesamt ergibt sich daraus ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen der neuen Wirkstoffkombination, der aber nicht quantifizierbar ist.
Historische Vergleiche und Betrachtung einzelner Studienarme ungeeignet
Für Patienten, die mit Viren des Genotyps 1 infiziert sind, und solche ohne Zirrhose, die mit Viren des Genotyps 4 infiziert sind, reichte der Hersteller lediglich nicht adjustierte historische Vergleiche ein. Aussagen zum Zusatznutzen wären auf dieser Basis nur dann möglich, wenn die beobachteten Effekte so groß wären, dass sie nicht auf einer systematischen Verzerrung beruhen können. Solche sogenannten dramatischen Effekte liegen hier nicht vor.
Für die übrigen vier Indikationen hat der Hersteller Daten zur neuen Wirkstoffkombination eingereicht, nicht aber zu den entsprechenden zweckmäßigen Vergleichstherapien. Auf dieser Basis lässt sich für die Fragestellungen der Nutzenbewertung kein Zusatznutzen ableiten.
In der Gesamtschau ist für acht von zehn Indikationen ein Zusatznutzen von Sofosbuvir/Velpatasvir gegenüber den zweckmäßigen Vergleichstherapien nicht belegt. Bei zwei Indikationen gibt es jeweils einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der G-BA verantwortet. Nach Publikation der Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch und fasst einen abschließenden Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem allgemein verständliche Informationen.
Fragestellung vom Virustyp und Leberzustand abhängig
Hepatitis C wird durch eine Infektion mit einem RNA-Virus verursacht, von dem es mehrere Genotypen gibt. Die Therapie hängt unter anderem davon ab, ob die Patienten bereits eine Zirrhose haben und ob diese kompensiert oder dekompensiert ist – ob also das noch nicht erkrankte Lebergewebe die Funktion des Organs aufrechterhalten kann oder dafür nicht mehr ausreicht.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat daher acht Gruppen von Patienten unterschieden und zwei davon weiter in Untergruppen aufgeteilt, sodass insgesamt zehn Fragestellungen zu bearbeiten waren. Die zweckmäßigen Vergleichstherapien bestehen bei neun Indikationen aus anderen antiviralen Therapien und bei Patienten mit den Genotypen 2 bis 6 und dekompensierter Zirrhose aus Best supportive Care, also einer patientenindividuell optimierten Behandlung zur Linderung von Symptomen wie Schmerzen und zur Verbesserung der Lebensqualität.
Bei Virus-Genotyp 2 Anhaltspunkt für beträchtlichen Zusatznutzen
Für Patientinnen und Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, die mit Viren des Genotyps 2 infiziert sind, liegen Daten aus der Studie ASTRAL-2 vor, in der die antivirale Behandlung in beiden Armen 12 Wochen andauerte. Gemäß Sofosbuvir-Zulassung hätte man die Therapie im Vergleichsarm aber auch auf 24 Wochen verlängern können. Dass diese Option nicht genutzt wurde, schränkt die Aussagekraft der Ergebnisse ebenso ein wie fehlende Auswertungen zum Endpunkt „dauerhaftes virologisches Ansprechen“ 24 Wochen nach Therapieende: Es wurden nur Daten zum virologischen Ansprechen 12 Wochen nach Therapieende eingereicht.
In den Endpunktkategorien Mortalität und gesundheitsbezogene Lebensqualität gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen. Bei der Morbidität gilt das dauerhafte virologische Ansprechen als hinreichend valides Surrogat für den patientenrelevanten Endpunkt Leberzellkrebs. Hier ergab sich für Männer ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen der neuen Kombination, für Frauen dagegen nicht. Bei zwei Nebenwirkungen – Ermüdung und psychiatrische Erkrankungen – zeigte sich ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden der neuen Kombination in der gesamten Studienpopulation. Insgesamt gibt es daher für diese Indikation einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Sofosbuvir/Velpatasvir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
Virus-Genotyp 3: Anhaltspunkt für nicht quantifizierbaren Zusatznutzen
In der Studie ASTRAL-3, deren Teilnehmer mit Viren vom Genotyp 3 infiziert waren, wurde eine 12-wöchige Behandlung mit der neuen Wirkstoffkombination mit einer 24-wöchigen antiviralen Vergleichstherapie verglichen. Mit den unterschiedlichen Behandlungsdauern in den Studienarmen gingen unterschiedliche Beobachtungszeiträume einher. Dadurch sind die Daten zu vielen Endpunkten nicht sinnvoll auswertbar. Zudem wurden auch hier zum wichtigen Endpunkt „dauerhaftes virologisches Ansprechen“ nur Daten eingereicht, die 12 Wochen nach Behandlungsende erhoben wurden, obwohl auch Analysen zu einem Nachbeobachtungszeitraum von 24 Wochen möglich gewesen wären. So lassen sich höchstens Anhaltspunkte ableiten.
Beim dauerhaften virologischen Ansprechen hat die neue Wirkstoffkombination einen Vorteil gegenüber der Vergleichstherapie. Beim Endpunkt „Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse“ gibt es Anzeichen für einen geringeren Schaden; für andere Endpunkte sind keine Aussagen möglich. Insgesamt ergibt sich daraus ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen der neuen Wirkstoffkombination, der aber nicht quantifizierbar ist.
Historische Vergleiche und Betrachtung einzelner Studienarme ungeeignet
Für Patienten, die mit Viren des Genotyps 1 infiziert sind, und solche ohne Zirrhose, die mit Viren des Genotyps 4 infiziert sind, reichte der Hersteller lediglich nicht adjustierte historische Vergleiche ein. Aussagen zum Zusatznutzen wären auf dieser Basis nur dann möglich, wenn die beobachteten Effekte so groß wären, dass sie nicht auf einer systematischen Verzerrung beruhen können. Solche sogenannten dramatischen Effekte liegen hier nicht vor.
Für die übrigen vier Indikationen hat der Hersteller Daten zur neuen Wirkstoffkombination eingereicht, nicht aber zu den entsprechenden zweckmäßigen Vergleichstherapien. Auf dieser Basis lässt sich für die Fragestellungen der Nutzenbewertung kein Zusatznutzen ableiten.
In der Gesamtschau ist für acht von zehn Indikationen ein Zusatznutzen von Sofosbuvir/Velpatasvir gegenüber den zweckmäßigen Vergleichstherapien nicht belegt. Bei zwei Indikationen gibt es jeweils einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
G-BA beschließt über Ausmaß des Zusatznutzens
Die Dossierbewertung ist Teil der frühen Nutzenbewertung gemäß Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG), die der G-BA verantwortet. Nach Publikation der Dossierbewertung führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren durch und fasst einen abschließenden Beschluss über das Ausmaß des Zusatznutzens.
Einen Überblick über die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG gibt folgende Kurzfassung. Auf der vom IQWiG herausgegebenen Website gesundheitsinformation.de finden Sie zudem allgemein verständliche Informationen.
