Das Medikament Natalizumab gilt seit seiner Einführung in Europa vor etwa sechs Jahren als großer Fortschritt bei der Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose. Allerdings kann bei Patienten, die bestimmte Risikofaktoren aufweisen, unter einer längeren Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper als Nebenwirkung eine schwere Viruserkrankung auftreten, die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML). Dies wurde im Rahmen einer aktuellen Analyse klinischer Studien und eines schwedischen Registers bestätigt. Gleichzeitig wurde in Deutschland ein neuer Aufklärungsbogen für Patienten veröffentlicht.
"Nach zwei Jahren Therapie mit Natalizumab sollte - nach eingehender Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen Patient und Arzt und ausführlicher Aufklärung - die schriftliche Einwilligung der Patienten erneuert werden. In den Risikogruppen muss zu diesem Zeitpunkt eine Therapiealternative angestrebt werden", empfiehlt Professor Ralf Gold, MS-Experte aus Bochum und Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN). Die DGN, das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) sowie die Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) haben darauf bereits in der Vergangenheit hingewiesen. Die aktuellen Ergebnisse, die vor Kurzem im New England Journal of Medicine publiziert wurden, unterstreichen nun diese Vorsichtsmaßnahmen. Der entsprechende Patientenaufklärungsbogen zur Langzeittherapie mit Natalizumab ist aktualisiert auf den Webseiten des KKNMS verfügbar.
Seltene, aber schwerwiegende Hirninfektion
Die progressive multifokale Leukenzephalopathie ist eine schwere demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch das JC-Virus (JCV) verursacht wird. Sie ist die am meisten gefürchtete Komplikation unter der Therapie mit Natalizumab, da die Erkrankung bei 20 Prozent dieser Patienten tödlich verläuft oder schwere Behinderungen verursacht. Das JCV ist ein humanes Polyomavirus 2; JC steht für die Initialen des Indexpatienten John Cunningham, bei dem das Virus als Ursache seiner Erkrankung erstmals beschrieben wurde. 60 Prozent der Menschen sind natürlicherweise mit dem Virus infiziert. Es wird aber erst pathogen, wenn es aus Blut und peripheren Organen ins Zentralnervensystem übertritt. Das Erkrankungsrisiko ist im Allgemeinen gering: So wurden bis zum Ende des Studienzeitraums 212 Fälle (Stand Mai 2012: 242) von weltweit insgesamt 99571 Patienten, die mit Natalizumab behandelt worden waren, bestätigt. Die Forscher errechneten eine Inzidenz von 2,1 Erkrankungen pro 1000 Patienten, die jedoch bei Patienten mit positivem JC-Antikörpernachweis, vorheriger immunsuppressiver Therapie und bei einer länger als zwei Jahre dauernden Behandlung mit Natalizumab um etwa das Fünffache auf 11,1 JCV-Erkrankungen pro 1000 ansteigt.
Individuelle Risikoabschätzung
Umgekehrt scheint das Risiko für die Viruserkrankung bei Personen, die keine JC-Antikörper haben, deutlich geringer zu sein. "Das Risiko, dass JCV-Antikörper-negative Patienten unter Natalizumab PML entwickeln, geht nach momentanem Erkenntnisstand gegen Null (0,09 Fälle pro 1000 Patienten). Wenn die Patienten aber JCV-positiv sind, eine immunsuppressive Vortherapie bekommen haben und mehr als zwei Jahre behandelt wurden, steigt das Risiko sogar auf 1: 90 an", so Professor Gold. Deshalb werden verschiedene Möglichkeiten erforscht, um diejenigen MS-Patienten frühzeitig zu erkennen, bei denen ein erhöhtes PML-Risiko besteht. Die Bestimmung der JCV-Serologie stellt eine wichtige Option dar und wird derzeit von einem europäischen Zentrallabor kostenfrei angeboten. Der JCV-Antikörperstatus lässt sich durch eine einfache Blutuntersuchung testen und trägt dazu bei, das individuelle Risiko für das Auftreten einer PML einzuschätzen und weitere Subgruppen nachzuweisen.
"Zusätzlich sollten Risikoüberwachungsstrategien für seropositive Patienten definiert und optimiert werden", so die Empfehlung von Professor Heinz Wiendl, Direktor der Klinik für Entzündliche Erkrankungen des Nervensystems und Neuroonkologie an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster und Vorstandssprecher des KKNMS. Die Behandlung mit Natalizumab wird unter neurologischer Kontrolle durchgeführt. Beim Verdacht auf PML werden sofort MRT, Blutkontrollen und meist auch eine Liquoruntersuchung veranlasst. Die Natalizumab-Therapie wird bis zum Ausschluss von PML gestoppt.
Erster verfügbarer monoklonaler Antikörper zur Therapie von MS
Natalizumab ist zugelassen für die Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose bei Patienten, die auf eine herkömmliche Therapie nicht ansprechen. Der monoklonale Antikörper ist gegen das Adhäsionsmolekül VLA-4 gerichtet und reduziert den Übertritt von Lymphozyten über die Blut-Hirn-Schranke. Durch diese Therapie wird oft eine deutliche Reduktion der Schubereignisse und Stabilisierung, teilweise sogar eine Verbesserung des Behinderungsgrads erzielt. Natalizumab wird als monatliche Infusion verabreicht und im Allgemeinen sehr gut vertragen. Es handelt sich um eines der wirksamsten Medikamente bei MS. Das Risiko, unter der Therapie PML zu entwickeln, hatte in den USA 2004 kurz nach der Einführung jedoch zur Marktrücknahme des Wirkstoffs geführt. 2006 erhielt Natalizumab wieder eine streng zu beachtende, enge Zulassung. Im gleichen Jahr wurde Natalizumab auch in Europa mit entsprechenden Warnhinweisen eingeführt.
Um Standards in der Therapie mit Natalizumab sicherzustellen, hat das KKNMS in enger Zusammenarbeit mit DGN, DMSG und den neurologischen Berufsverbänden BDN und BVDN bereits im vergangenen Jahr ein Qualitätshandbuch für Ärzte herausgegeben. Es kann über die Geschäftsstelle des KKNMS bestellt werden.
Literatur
Bloomgreen G et al: Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2012, 366: 1870-80
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...
Service: Patientenaufklärungsbogen zum Download unter http://www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/...
Geschäftsstelle des Krankheitsbezogenen Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS)
Klinikum rechts der Isar, TU München
Neurologische Klinik und Poliklinik
Ismaninger Straße 22, 81675 München
"Nach zwei Jahren Therapie mit Natalizumab sollte - nach eingehender Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen Patient und Arzt und ausführlicher Aufklärung - die schriftliche Einwilligung der Patienten erneuert werden. In den Risikogruppen muss zu diesem Zeitpunkt eine Therapiealternative angestrebt werden", empfiehlt Professor Ralf Gold, MS-Experte aus Bochum und Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN). Die DGN, das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) sowie die Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) haben darauf bereits in der Vergangenheit hingewiesen. Die aktuellen Ergebnisse, die vor Kurzem im New England Journal of Medicine publiziert wurden, unterstreichen nun diese Vorsichtsmaßnahmen. Der entsprechende Patientenaufklärungsbogen zur Langzeittherapie mit Natalizumab ist aktualisiert auf den Webseiten des KKNMS verfügbar.
Seltene, aber schwerwiegende Hirninfektion
Die progressive multifokale Leukenzephalopathie ist eine schwere demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch das JC-Virus (JCV) verursacht wird. Sie ist die am meisten gefürchtete Komplikation unter der Therapie mit Natalizumab, da die Erkrankung bei 20 Prozent dieser Patienten tödlich verläuft oder schwere Behinderungen verursacht. Das JCV ist ein humanes Polyomavirus 2; JC steht für die Initialen des Indexpatienten John Cunningham, bei dem das Virus als Ursache seiner Erkrankung erstmals beschrieben wurde. 60 Prozent der Menschen sind natürlicherweise mit dem Virus infiziert. Es wird aber erst pathogen, wenn es aus Blut und peripheren Organen ins Zentralnervensystem übertritt. Das Erkrankungsrisiko ist im Allgemeinen gering: So wurden bis zum Ende des Studienzeitraums 212 Fälle (Stand Mai 2012: 242) von weltweit insgesamt 99571 Patienten, die mit Natalizumab behandelt worden waren, bestätigt. Die Forscher errechneten eine Inzidenz von 2,1 Erkrankungen pro 1000 Patienten, die jedoch bei Patienten mit positivem JC-Antikörpernachweis, vorheriger immunsuppressiver Therapie und bei einer länger als zwei Jahre dauernden Behandlung mit Natalizumab um etwa das Fünffache auf 11,1 JCV-Erkrankungen pro 1000 ansteigt.
Individuelle Risikoabschätzung
Umgekehrt scheint das Risiko für die Viruserkrankung bei Personen, die keine JC-Antikörper haben, deutlich geringer zu sein. "Das Risiko, dass JCV-Antikörper-negative Patienten unter Natalizumab PML entwickeln, geht nach momentanem Erkenntnisstand gegen Null (0,09 Fälle pro 1000 Patienten). Wenn die Patienten aber JCV-positiv sind, eine immunsuppressive Vortherapie bekommen haben und mehr als zwei Jahre behandelt wurden, steigt das Risiko sogar auf 1: 90 an", so Professor Gold. Deshalb werden verschiedene Möglichkeiten erforscht, um diejenigen MS-Patienten frühzeitig zu erkennen, bei denen ein erhöhtes PML-Risiko besteht. Die Bestimmung der JCV-Serologie stellt eine wichtige Option dar und wird derzeit von einem europäischen Zentrallabor kostenfrei angeboten. Der JCV-Antikörperstatus lässt sich durch eine einfache Blutuntersuchung testen und trägt dazu bei, das individuelle Risiko für das Auftreten einer PML einzuschätzen und weitere Subgruppen nachzuweisen.
"Zusätzlich sollten Risikoüberwachungsstrategien für seropositive Patienten definiert und optimiert werden", so die Empfehlung von Professor Heinz Wiendl, Direktor der Klinik für Entzündliche Erkrankungen des Nervensystems und Neuroonkologie an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster und Vorstandssprecher des KKNMS. Die Behandlung mit Natalizumab wird unter neurologischer Kontrolle durchgeführt. Beim Verdacht auf PML werden sofort MRT, Blutkontrollen und meist auch eine Liquoruntersuchung veranlasst. Die Natalizumab-Therapie wird bis zum Ausschluss von PML gestoppt.
Erster verfügbarer monoklonaler Antikörper zur Therapie von MS
Natalizumab ist zugelassen für die Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose bei Patienten, die auf eine herkömmliche Therapie nicht ansprechen. Der monoklonale Antikörper ist gegen das Adhäsionsmolekül VLA-4 gerichtet und reduziert den Übertritt von Lymphozyten über die Blut-Hirn-Schranke. Durch diese Therapie wird oft eine deutliche Reduktion der Schubereignisse und Stabilisierung, teilweise sogar eine Verbesserung des Behinderungsgrads erzielt. Natalizumab wird als monatliche Infusion verabreicht und im Allgemeinen sehr gut vertragen. Es handelt sich um eines der wirksamsten Medikamente bei MS. Das Risiko, unter der Therapie PML zu entwickeln, hatte in den USA 2004 kurz nach der Einführung jedoch zur Marktrücknahme des Wirkstoffs geführt. 2006 erhielt Natalizumab wieder eine streng zu beachtende, enge Zulassung. Im gleichen Jahr wurde Natalizumab auch in Europa mit entsprechenden Warnhinweisen eingeführt.
Um Standards in der Therapie mit Natalizumab sicherzustellen, hat das KKNMS in enger Zusammenarbeit mit DGN, DMSG und den neurologischen Berufsverbänden BDN und BVDN bereits im vergangenen Jahr ein Qualitätshandbuch für Ärzte herausgegeben. Es kann über die Geschäftsstelle des KKNMS bestellt werden.
Literatur
Bloomgreen G et al: Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2012, 366: 1870-80
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...
Service: Patientenaufklärungsbogen zum Download unter http://www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/...
Geschäftsstelle des Krankheitsbezogenen Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS)
Klinikum rechts der Isar, TU München
Neurologische Klinik und Poliklinik
Ismaninger Straße 22, 81675 München
