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- Neueste Daten aus einer klinischen Studie zeigen höhere Ansprechraten bei Patienten mit einer Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib.
- Novartis unternimmt das umfassendste Forschungsprojekt der Branche für Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie.
- Nach den ersten Ergebnissen einer klinischen Studie mit neu diagnostizierten Patienten könnte Nilotinib als First-Line-Therapie in Frage kommen.
Heute vorgestellte neue klinische Daten zeigen, dass die Ansprechraten auf das jüngst zugelassene zielgerichtete Medikament Nilotinib in Kapselform bei Patienten mit einer Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber anderen Medikamenten – einschliesslich Imatinibmesylat(Glivec®) in Tablettenform – im Verlauf der Therapie steigen. Gemäss diesen neuen Daten sprachen 57% der Patienten mit Philadelphia-Chromosompositiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase positiv auf Nilotinib an. Somit hat sich die Ansprechrate gegenüber dem letzten Jahr (52%) erhöht. Diese Ergebnisse wurden von den Studienleitern am 49. Jahrestreffen der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt.
"Nilotinib stellt zweifellos einen wichtigen Fortschritt für Ph+ CML-Patienten dar, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie mit Imatinib entwickeln", erklärt David Epstein, Präsident und CEO von Novartis Oncology. "Unser umfassendes Forschungsprogramm für Nilotinib mit 3 000 Patienten soll uns Aufschluss darüber geben, welche Rolle das Medikament in der langfristigen Behandlung der Krankheit spielen kann." Im September 2007 begann Novartis eine multizentrische Phase-III-First-Line-Studie mit Nilotinib, in deren Rahmen das Medikament mit Imatinib in der Behandlung von neu diagnostizierten Patienten mit Ph+ CML in der chronischen Phase verglichen wird. Imatinib ist die etablierte Standardtherapie und zählt zu den führenden Medikamenten von Novartis. Das Unternehmen führt derzeit auch eine Studie zum Vergleich dieser beiden zielgerichteten Therapien bei Patienten mit Ph+ CML in der chronischen Phase durch, die suboptimal auf die vorhergehende Behandlung angesprochen hatten.
Nilotinib wird zweimal täglich eingenommen und hemmt die Vermehrung von Zellen mit einem abnormalen Chromosom. Dies geschieht durch eine gezielte Beeinflussung der Produktion des Bcr-Abl-Proteins, das nur von Zellen mit einem abnormalen Philadelphia-Chromosom produziert wird. Dieses Protein gilt bei Patienten mit Ph+ CML als Hauptursache für die Überproduktion von Krebszellen.
Auf Grundlage der Erfahrungen aus der Entwicklung von Imatinib entwickelte ein Team bei Novartis im August 2002 Nilotinib – nur ein Jahr nach der Lancierung von Imatinib. In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass das Medikament Resistenzen überwinden konnte, die durch Bcr-Abl-Kinase-Mutationen in 32 der 33 gewöhnlich mit Ph+ CML in Zusammenhang gebrachten Zelllinien verursacht wurden. Patienten, die eine Vielzahl solcher Mutationen aufwiesen, sprachen ebenfalls auf die Behandlung mit Nilotinib an. Nilotinib wurde speziell entwickelt, um das Bcr-Abl-Protein noch gezielter zu beeinflussen als Imatinib, ohne dabei auf neue Wirkmechanismen zurückzugreifen.
Nilotinib wurde im Juli 2007 von den Schweizer Behörden zugelassen. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) und die Europäische Kommission folgten wenig später dieser Entscheidung. Im Juni wurde das Medikament auch in Japan zur Zulassung angemeldet.
Details der Phase-II-Studie
Die offene Phase-II-Studie sollte die Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments durch Bestimmung der hämatologischen (Normalisierung des Spiegels der weissen Blutkörperchen) und zytogenetischen (Verringerung oder Eliminierung des Ph+-Chromosoms) Ansprechraten auf Nilotinib bewerten, das Patienten mit Ph+ CML in der chronischen oder akzelerierten Phase und einer Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib verabreicht wurde. Von den 321 Patienten in der chronischen Phase, die an der Studie teilnahmen, sprachen bei Behandlungsbeginn 115 Patienten vollständig hämatologisch an. Von den restlichen 206 Patienten wurde bei 77 % im Verlauf der Behandlung mit Nilotinib ein vollständiges hämatologisches Ansprechen erreicht. Ein deutliches zytogenetisches Ansprechen (MCyR) konnte bei 57 % der Patienten (gegenüber den beim ASH-Jahrestreffen 2006 genannten 52%) beobachtet werden. Ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen wurde hingegen bei 41% der Patienten (gegenüber 34% beim ASH-Jahrestreffen 2006) verzeichnet. Die mediane Dauer bis zu einem vollständigen hämatologischen Ansprechen und dem ersten deutlichen zytogenetischen Ansprechen lag bei 1,0 bzw. 2,8 Monaten. Die Ansprechrate erwies sich mit 89% der Patienten mit MCyR über mindestens 12 Monate als äusserst dauerhaft. Die Gesamtüberlebensrate bei Patienten mit Ph+ CML in der chronischen Phase lag nach 12 Monaten bei schätzungsweise 95%. Bei Ende der Datenerhebung betrug die mediane Behandlungsdauer 394 Tage (Spanne von 1 bis 714 Tagen)1 Bei 26% der 129 Patienten in der akzelerierten Phase führte die Behandlung mit Nilotinib zu einem vollständigen hämatologischen Ansprechen. 31% der Patienten in der akzelerierten Phase zeigten ein deutliches zytogenetisches Ansprechen. Die mediane Dauer bis zum ersten deutlichen zytogenetischen Ansprechen lag bei 2,0 Monaten. Die Studienärzte stellten fest, dass das zytogenetische Ansprechen mit zunehmender Nachbehandlungsdauer sogar noch anstieg. Die Gesamtüberlebensrate bei Patienten mit Ph+ CML in der akzelerierten Phase lag bei schätzungsweise 81% nach 12 Monaten. Bei Ende der Datenerhebung lag die mediane Behandlungsdauer bei 209,5 Tagen (Spanne von 2 bis 666 Tagen)2.
Die am häufigsten auftretenden Laborabnormalitäten des Grads 3/4 umfassten Thrombozytopenie, Neutrozytopenie, Anämie und erhöhte Serumlipase1,2 (siehe "Nebenwirkungen" unten)
Studie bei neu diagnostizierten Patienten
Ausserdem wurden bei dem ASH-Jahrestreffen auch neue Daten aus einer kleinen klinischen Studie (35 Patienten) zum Vergleich von Nilotinib und Imatinib bei der Behandlung neu diagnostizierter Patienten mit Ph+ CML in der chronischen Phase vorgestellt.
Bei sämtlichen in die Auswertung einbezogenen Patienten (100%) wurde nach sechs Behandlungsmonaten unter Nilotinib ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen erreicht (bei 96% sogar schon nach drei Behandlungsmonaten). Nach 12 Monaten konnte bei 45% der mit Nilotinib behandelten Patienten ein deutliches molekulares Ansprechen beobachtet werden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie, Neutrozytopenie und Anämie.
Über Nilotinib
Nilotinib in Kapselform ist zur Behandlung von Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) bei erwachsenen Patienten in der chronischen oder akzelerierten Phase angezeigt, die bei einer früheren Behandlung – z.B. mit Imatinib® (Imatinibmesylat) in Tablettenform – eine Resistenz oder Unverträglichkeit zeigten. Die Wirksamkeit von Nilotinib beruht auf den hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten.
Nebenwirkungen
Bei CML-Patienten in der chronischen Phase waren die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit dem Medikament (>10 %) Ausschlag, Pruritus, Übelkeit, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Verstopfung, Durchfall und Erbrechen. Häufig beobachtete ernste Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Medikament waren Thrombozytopenie und Neutropenie. Bei CML-Patienten in der akzelerierten Phase waren die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Medikament (>10 %) Ausschlag, Pruritus und Verstopfung. Häufig beobachtete ernste Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Medikament umfassten Thrombozytopenie, Neutropenie, Lungenentzündung, febrile Neutropenie, Leukopenie, intrazerebrale Blutung, erhöhte Lipase und Pyrexie.
Für die QT-Invervall-Verlängerung, Knochenmarksuppression und bestimmte nichthämatologische Laborabnormalitäten (z.B. Grad ≥ 3 erhöhte Serumlipase oder -amylase, Bilirubin und hepatische Transaminasen), sowie für andere, nicht-hämatologische Toxizitäten muss Nilotinib eventuell zurückgehalten bzw. in der Dosis reduziert werden. Die Behandlung mit Nilotinib wurde bei 11% der CML-Patienten in der chronischen und bei 8% der CMLPatienten in der akzelerierten Phase wegen medikamentenbedingter Nebenwirkungen abgebrochen.
Über Imatinib (Glivec®)
Imatinibmesylat in Tablettenform ist zur Behandlung von neu diagnostizierten erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase angezeigt. Die Nachbehandlungszeit ist auf fünf Jahre begrenzt. Imatinib ist auch zur Behandlung von Patienten mit Ph+ CML in der Blastenkrise (BC), in der beschleunigten Phase (AP) oder in der chronischen Phase (CP) nach Versagen einer Interferon-Alpha-Therapie angezeigt.
- Neueste Daten aus einer klinischen Studie zeigen höhere Ansprechraten bei Patienten mit einer Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib.
- Novartis unternimmt das umfassendste Forschungsprojekt der Branche für Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie.
- Nach den ersten Ergebnissen einer klinischen Studie mit neu diagnostizierten Patienten könnte Nilotinib als First-Line-Therapie in Frage kommen.
Heute vorgestellte neue klinische Daten zeigen, dass die Ansprechraten auf das jüngst zugelassene zielgerichtete Medikament Nilotinib in Kapselform bei Patienten mit einer Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber anderen Medikamenten – einschliesslich Imatinibmesylat(Glivec®) in Tablettenform – im Verlauf der Therapie steigen. Gemäss diesen neuen Daten sprachen 57% der Patienten mit Philadelphia-Chromosompositiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase positiv auf Nilotinib an. Somit hat sich die Ansprechrate gegenüber dem letzten Jahr (52%) erhöht. Diese Ergebnisse wurden von den Studienleitern am 49. Jahrestreffen der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt.
"Nilotinib stellt zweifellos einen wichtigen Fortschritt für Ph+ CML-Patienten dar, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie mit Imatinib entwickeln", erklärt David Epstein, Präsident und CEO von Novartis Oncology. "Unser umfassendes Forschungsprogramm für Nilotinib mit 3 000 Patienten soll uns Aufschluss darüber geben, welche Rolle das Medikament in der langfristigen Behandlung der Krankheit spielen kann." Im September 2007 begann Novartis eine multizentrische Phase-III-First-Line-Studie mit Nilotinib, in deren Rahmen das Medikament mit Imatinib in der Behandlung von neu diagnostizierten Patienten mit Ph+ CML in der chronischen Phase verglichen wird. Imatinib ist die etablierte Standardtherapie und zählt zu den führenden Medikamenten von Novartis. Das Unternehmen führt derzeit auch eine Studie zum Vergleich dieser beiden zielgerichteten Therapien bei Patienten mit Ph+ CML in der chronischen Phase durch, die suboptimal auf die vorhergehende Behandlung angesprochen hatten.
Nilotinib wird zweimal täglich eingenommen und hemmt die Vermehrung von Zellen mit einem abnormalen Chromosom. Dies geschieht durch eine gezielte Beeinflussung der Produktion des Bcr-Abl-Proteins, das nur von Zellen mit einem abnormalen Philadelphia-Chromosom produziert wird. Dieses Protein gilt bei Patienten mit Ph+ CML als Hauptursache für die Überproduktion von Krebszellen.
Auf Grundlage der Erfahrungen aus der Entwicklung von Imatinib entwickelte ein Team bei Novartis im August 2002 Nilotinib – nur ein Jahr nach der Lancierung von Imatinib. In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass das Medikament Resistenzen überwinden konnte, die durch Bcr-Abl-Kinase-Mutationen in 32 der 33 gewöhnlich mit Ph+ CML in Zusammenhang gebrachten Zelllinien verursacht wurden. Patienten, die eine Vielzahl solcher Mutationen aufwiesen, sprachen ebenfalls auf die Behandlung mit Nilotinib an. Nilotinib wurde speziell entwickelt, um das Bcr-Abl-Protein noch gezielter zu beeinflussen als Imatinib, ohne dabei auf neue Wirkmechanismen zurückzugreifen.
Nilotinib wurde im Juli 2007 von den Schweizer Behörden zugelassen. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) und die Europäische Kommission folgten wenig später dieser Entscheidung. Im Juni wurde das Medikament auch in Japan zur Zulassung angemeldet.
Details der Phase-II-Studie
Die offene Phase-II-Studie sollte die Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments durch Bestimmung der hämatologischen (Normalisierung des Spiegels der weissen Blutkörperchen) und zytogenetischen (Verringerung oder Eliminierung des Ph+-Chromosoms) Ansprechraten auf Nilotinib bewerten, das Patienten mit Ph+ CML in der chronischen oder akzelerierten Phase und einer Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib verabreicht wurde. Von den 321 Patienten in der chronischen Phase, die an der Studie teilnahmen, sprachen bei Behandlungsbeginn 115 Patienten vollständig hämatologisch an. Von den restlichen 206 Patienten wurde bei 77 % im Verlauf der Behandlung mit Nilotinib ein vollständiges hämatologisches Ansprechen erreicht. Ein deutliches zytogenetisches Ansprechen (MCyR) konnte bei 57 % der Patienten (gegenüber den beim ASH-Jahrestreffen 2006 genannten 52%) beobachtet werden. Ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen wurde hingegen bei 41% der Patienten (gegenüber 34% beim ASH-Jahrestreffen 2006) verzeichnet. Die mediane Dauer bis zu einem vollständigen hämatologischen Ansprechen und dem ersten deutlichen zytogenetischen Ansprechen lag bei 1,0 bzw. 2,8 Monaten. Die Ansprechrate erwies sich mit 89% der Patienten mit MCyR über mindestens 12 Monate als äusserst dauerhaft. Die Gesamtüberlebensrate bei Patienten mit Ph+ CML in der chronischen Phase lag nach 12 Monaten bei schätzungsweise 95%. Bei Ende der Datenerhebung betrug die mediane Behandlungsdauer 394 Tage (Spanne von 1 bis 714 Tagen)1 Bei 26% der 129 Patienten in der akzelerierten Phase führte die Behandlung mit Nilotinib zu einem vollständigen hämatologischen Ansprechen. 31% der Patienten in der akzelerierten Phase zeigten ein deutliches zytogenetisches Ansprechen. Die mediane Dauer bis zum ersten deutlichen zytogenetischen Ansprechen lag bei 2,0 Monaten. Die Studienärzte stellten fest, dass das zytogenetische Ansprechen mit zunehmender Nachbehandlungsdauer sogar noch anstieg. Die Gesamtüberlebensrate bei Patienten mit Ph+ CML in der akzelerierten Phase lag bei schätzungsweise 81% nach 12 Monaten. Bei Ende der Datenerhebung lag die mediane Behandlungsdauer bei 209,5 Tagen (Spanne von 2 bis 666 Tagen)2.
Die am häufigsten auftretenden Laborabnormalitäten des Grads 3/4 umfassten Thrombozytopenie, Neutrozytopenie, Anämie und erhöhte Serumlipase1,2 (siehe "Nebenwirkungen" unten)
Studie bei neu diagnostizierten Patienten
Ausserdem wurden bei dem ASH-Jahrestreffen auch neue Daten aus einer kleinen klinischen Studie (35 Patienten) zum Vergleich von Nilotinib und Imatinib bei der Behandlung neu diagnostizierter Patienten mit Ph+ CML in der chronischen Phase vorgestellt.
Bei sämtlichen in die Auswertung einbezogenen Patienten (100%) wurde nach sechs Behandlungsmonaten unter Nilotinib ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen erreicht (bei 96% sogar schon nach drei Behandlungsmonaten). Nach 12 Monaten konnte bei 45% der mit Nilotinib behandelten Patienten ein deutliches molekulares Ansprechen beobachtet werden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie, Neutrozytopenie und Anämie.
Über Nilotinib
Nilotinib in Kapselform ist zur Behandlung von Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) bei erwachsenen Patienten in der chronischen oder akzelerierten Phase angezeigt, die bei einer früheren Behandlung – z.B. mit Imatinib® (Imatinibmesylat) in Tablettenform – eine Resistenz oder Unverträglichkeit zeigten. Die Wirksamkeit von Nilotinib beruht auf den hämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten.
Nebenwirkungen
Bei CML-Patienten in der chronischen Phase waren die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit dem Medikament (>10 %) Ausschlag, Pruritus, Übelkeit, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Verstopfung, Durchfall und Erbrechen. Häufig beobachtete ernste Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Medikament waren Thrombozytopenie und Neutropenie. Bei CML-Patienten in der akzelerierten Phase waren die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Medikament (>10 %) Ausschlag, Pruritus und Verstopfung. Häufig beobachtete ernste Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Medikament umfassten Thrombozytopenie, Neutropenie, Lungenentzündung, febrile Neutropenie, Leukopenie, intrazerebrale Blutung, erhöhte Lipase und Pyrexie.
Für die QT-Invervall-Verlängerung, Knochenmarksuppression und bestimmte nichthämatologische Laborabnormalitäten (z.B. Grad ≥ 3 erhöhte Serumlipase oder -amylase, Bilirubin und hepatische Transaminasen), sowie für andere, nicht-hämatologische Toxizitäten muss Nilotinib eventuell zurückgehalten bzw. in der Dosis reduziert werden. Die Behandlung mit Nilotinib wurde bei 11% der CML-Patienten in der chronischen und bei 8% der CMLPatienten in der akzelerierten Phase wegen medikamentenbedingter Nebenwirkungen abgebrochen.
Über Imatinib (Glivec®)
Imatinibmesylat in Tablettenform ist zur Behandlung von neu diagnostizierten erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase angezeigt. Die Nachbehandlungszeit ist auf fünf Jahre begrenzt. Imatinib ist auch zur Behandlung von Patienten mit Ph+ CML in der Blastenkrise (BC), in der beschleunigten Phase (AP) oder in der chronischen Phase (CP) nach Versagen einer Interferon-Alpha-Therapie angezeigt.
